男女（雌雄）有别，看肝脏就知道？

   导语  

脂肪是人类必备的能量来源。由于所承担的生殖任务的不同，男性和女性对脂肪的利用也不尽相同。脂肪的合成代谢多发生在肝脏中，那么，肝脏处理脂肪的过程是否存在性别差异呢？为了繁衍，性激素又是如何巧妙地调节肝脏的生理功能的？

编译 | 虞亲雅

责编 | 王冠琳

制版 | 赵利

脂肪和碳水化合物是哺乳动物的能量来源，在对这两种能量来源的代谢过程中，男性和女性存在明显不同。和男性相比，女性更容易合成脂肪酸和甘油三酯，进而储存脂肪；而男性的脂肪酸更易被氧化分解。而在运动过程中，与男性相比，女性会倾向于消耗更多脂肪。

存在这种差异的原因是什么呢？有科学家认为，可能是因为女性需要储存必要的能量，以维持生殖能力，并在合适的时机动员能量储备，为胎儿生长提供所必需的葡萄糖和蛋白质，从而保证后代健康成长。

而肝脏，作为代谢调控的重要器官之一，其功能的发挥是否也存在性别差异呢？6月14日，由Della Torre等人在《细胞代谢》(Cell Metabolism)期刊上发表了一篇论文，通过对雌性和雄性小鼠代谢差异的研究发现，雌雄小鼠的肝脏代谢过程有着显著的性别差异。

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肝脏代谢的性别差异

首先，研究人员对成年雌性和雄性小鼠肝脏进行了转录组分析。结果发现，在短期禁食过程中，雌性小鼠肝脏中，与脂肪酸和甘油三酯(TG)合成相关的基因水平较高，表明促进脂质合成；而与糖异生作用以及与脂肪生成负调控相关的基因水平则较低，有利于脂质合成的进行。

同时，研究人员还发现，在雌性小鼠肝脏中，与氨基酸代谢、运输和解毒的酶的基因水平较高，而蛋白酶和肽酶的抑制剂含量较低。这表明，轻度禁食的雌性，可能通过消耗肝脏中的蛋白质来合成脂质。

那么，这种性别差异是否只在肝脏中有所表现呢？

研究人员对其他和代谢相关的组织（比如，肌肉和白色脂肪组织）也进行了分析。结果表明，短时禁食后，雌性和雄性小鼠的肌肉和脂肪组织并没有显著的差异。不过，通过对雌雄性腺的分析，则发现了明显的性别差异。也就是说，在肝脏中，存在某种特殊的性别差异化机制来对代谢做出响应。

那么，肝脏是如何完成性别差异相关的代谢功能的呢？这种性别差异又是从何时开始形成的？

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肝脏代谢的性别分化机制

通过对刚出生的雌雄小鼠肝脏差异程度进行分析，研究发现，从出生后第1天起，雌性和雄性小鼠的肝脏代谢物就已经开始出现差异。

那么，这种差异是如何形成的？研究人员试图从性激素入手，来寻找答案。

作为一种性激素，雌二醇对于雄性第二性征以及雄性化有重要作用。而大脑中的芳香酶会促进睾酮转化成雌二醇。于是，研究人员对怀孕的母鼠和幼仔使用了芳香酶抑制剂，阻断睾酮转化成雌二醇，来防止肝脏雄性化。分析发现，经过这种处理的小鼠，不同性别的肝代谢物没有显示出性别差异。这初步表明，睾酮转化为雌二醇是肝脏性别分化的先决条件。

那么，如果促进肝脏雄性化，又会发生什么呢？

研究人员使用雌二醇或赋形剂来处理雌性小仔鼠，雄性化其肝脏，然后对这些小鼠成年后的肝脏进行代谢组学分析。结果发现，雄性化后的雌性小鼠和本身雄性小鼠的肝脏代谢物表现出相同的特征，如氨基酸含量较高等。这一系列实验表明，围产期暴露于雌二醇的雌性动物，会引起肝脏代谢特征的永久性变化。

在进一步的研究中，研究人员发现，肝脏雌激素受体α(ERα)是雌性和雄性小鼠氨基酸代谢差异的关键分子。

图 | Cell Metabolism

综上，全面了解肝脏代谢的性别差异，对于膳食指导和药物干预有着重要价值。这项研究提示，能量代谢分配的差异可能是进化的结果，使哺乳动物能够根据其营养状况来适应生殖能力。需要指出的是，这一实验是在小鼠中进行的，未来需要研究这种性别差异机制是否在人类中也存在。

参考文献：

[1] Della Torre et al., Short-Term Fasting Reveals Amino Acid Metabolism as a Major Sex-Discriminating Factor in the Liver, Cell Metabolism (2018).

[2] Mauvais-Jarvis, F. (2015). Sex differences in metabolic homeostasis, diabetes, and obesity. Biol. Sex Differ. 6, 14.

[3] Horton, T.J., Pagliassotti, M.J., Hobbs, K., and Hill, J.O. (1998). Fuel meta- bolism in men and women during and after long-duration exercise. J. Appl. Physiol. 85, 1823–1832.

[4] Uranga, A.P., Levine, J., and Jensen, M. (2005). Isotope tracer measures of meal fatty acid metabolism: reproducibility and effects of the menstrual cycle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 288, E547–E555.

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