阿尔茨海默病 | 在爱的记忆消失前，请记住我
图源：网络
今年的奥斯卡最佳动画长片已揭晓，正是众望所归的皮克斯电影 ——《寻梦环游记》。这部电影告诉我们，“比死亡更可怕的，是遗忘”，就像电影中的曾祖母 Coco ，会重复说一样的话，会遗忘掉自己的父亲。
酷炫脑作者 | 樊 响
审阅校正 | 酷炫脑
编辑 | Mandy
现实生活中，阿尔茨海默病（ Alzheimer’s disease，AD ）正是这样一种疾病。就是俗称的“老年痴呆症”。
笔者因研究方向为阿尔茨海默病，跟很多患者和家属打过交道，现在从他们的一些常见的误区说起，带大家了解一下 AD 。
“老年痴呆不是病吧，年级大了都会糊涂的。”
“不是的！”
并不是所有老人都会得老年痴呆症，根据 2018 年文献中的统计数据，中国约有 1.5 亿老年人口（ ≥65 岁），其中 AD 患者人数约 800-1000 万。大家看看这个数字的比例，AD 是一种疾病，老年人和痴呆老人的概念不能混为一谈。正是因为 AD 最初的发病迹象常常被误认为是老人家“年纪大了，老糊涂了”，这往往就造成了 AD 在早期未被及时发现、诊断，进而延误了 AD 患者的治疗。AD 病人大多晚期生活质量差，这一现状令人心痛……
米格和他的曾祖母 Coco，图源：《寻梦环游记》
“痴呆和阿尔茨海默病完全是一回事吧”
“不是的！”
虽然 AD 俗称“老年痴呆症”，但是并不等同于痴呆症（ dementia ）。痴呆症也称为失智症，是一个更大的范畴，包括 AD 、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆等。其中 AD 是痴呆症中的最常见类型，约占 50%-70% 。AD 是以进行性认知下降和记忆力减退为特点的中枢神经系统变性疾病，可伴有语言、性格、精神甚至是生活自理能力的障碍。
“岁数很大的老人才会老年痴呆，中年人不会。”
“不是的！”
依据 AD 的发病年龄，可分为早发性 AD 和晚发性 AD ；依据 AD 患者有无家族病史，可分为家族性 AD 和散发性 AD 。其中家族性 AD 多为早发性，在 40-50 岁就可以出现明显的症状，进展迅速，与基因关系密切。迟发型 AD 起病时间通常在 60 岁以后，病程可达 10-20 年。
“生活完全自理，已经轻度痴呆了？不可能吧！”
“完全可能，AD 发病是有阶段的。”
AD 存在一个早期阶段，叫做轻度认知障碍（ MCI ），此时患者已出现神经心理学检查及生物标志物异常，但是日常生活能力尚可。
今年年初，Neurology 更新了 2001 年美国神经病学会（ AAN ）的 MCI 指南。 60-64 岁的 MCI 患病率为 6.7%，65-69 岁为 8.4%，70-74 岁为 10.1%，75-79 岁为 14.8%，80-84 岁为 25.2% 。 年龄大于 65 岁的 MCI 患者在随访 2 年中累积痴呆发生率为 14.9% 。
AD 进展过程：从无症状临床前阶段、MCI 至痴呆阶段
Jack C J, Lancet Neurol, 2010,9(1):119-128.
总结过上述 4 个误区之后，再来回答一下 AD 相关的最常见问题：
“家里长辈患有 AD ，我以后也会患 AD 吗？”
“不一定。”
这要从 AD 的发病机制谈起，AD 的发病机制尚未明确，其中，有遗传性因素的成分在内，AD 相关基因包括载脂蛋白 E（ ApoE ）基因、β 淀粉样前体蛋白（ APP ）基因、早老素基因、tau 蛋白基因等。
其中目前研究较多的为 ApoEε4 基因，该基因参与调节 β⁃淀粉样蛋白（ Aβ ）的生成，抑制星形胶质细胞和神经元对 Aβ 的清除，进而影响 Aβ 的沉积速度。目前临床上可以通过抽血检测。所以，如果家里有 AD 患者的，可以去医院检测 ApoEε4 基因，如果为阳性，需要请临床医生结合病史判断是否为家族性 AD 。
“那是不是没有 AD 相关基因就不会得 AD 了？”
“不一定。”
虽然基因与家族性早发性 AD 密切相关，但家族性早发性 AD 仅占 AD 总数的 5-10% ，约 90% 以上的 AD 为散发性，散发性 AD 和基因并没有明确的关联，也就是说，就算没有 AD 相关基因也是可以患病的。
关于 AD 发病机制目前主要的学说有：β 淀粉样蛋白（ Aβ ）学说、tau 蛋白异常修饰学说、氧化应激学说、炎症学说、胆碱能学说、神经血管学说、胆固醇代谢障碍学说、内分泌失调学说等，AD 病因学具有多因异质的特点。各种假说虽然具有合理的一面，但都存在着局限性，不能全面解释 AD 复杂的病理变化及病程进展。
AD 典型的病理学表现为 Aβ 沉积、神经原纤维缠结（ NFT ）、神经元减少及轴索和突触异常、颗粒空泡变性等。其中 Aβ 沉积在细胞外形成老年斑（ SP ）， tau 蛋白过度磷酸化在神经细胞内形成 NFT 。
尽管既往观点多认为 Aβ 沉积是导致 AD 的“元凶”，但是 Moir 团队等的研究表明，Aβ 是一种对脑细胞具有保护作用的抗菌肽，这给 Aβ 研究打开了一个新的方向。
“怎么发现 AD ？”
“这是一个好问题。”
为什么一直强调 AD 要“早发现早诊断”呢？因为 AD 起病隐匿，病程不可逆，且很多人对 AD 的认识存在误区。很多 AD 病人被家属带来医院就诊时，已经到了 AD 晚期的痴呆阶段，甚至生活完全不能自理，那就已经偏晚了。
仅有小部分患者前来就诊时，经过系列检查后发现处于 AD 早期状态即 MCI 阶段，此时干预才能有效可以延缓病情进展以改善预后。所以了解 AD 的临床表现及诊断很重要。
早期发现 AD 的关键就在于区分正常和异常的表现，进而早期就诊，以改善预后。
痴呆症可能出现的症状包括：
记忆力下降：其中 MCI 最早期的症状就是记忆力下降尤其近事遗忘。晚期下降程度会逐渐加重。
计算力下降：不会计算收支，经常算错。
定向力下降：弄错季节、日期、时间，迷路，甚至逐渐忘记家人。
语言功能减退：无法命名常见物品，表达能力变差。
视空间功能受损：视物模糊，对阅读、距离、颜色的判断出现障碍
文字读写障碍：谈话突然中断，不知道如何继续或简单重复，出现自创词汇。
判断力降低：不经思考的做出武断决定。
主动性降低：对原来爱好的事情丧失兴趣，逃避工作和社会活动。
工作能力下降：无法胜任原来的工作，难以集中注意力，执行力下降
行为或者性格改变：性格改变，如变得多疑、易怒、淡漠、抑郁、焦虑等。
（1）首先，对于过去发生的事情，比如吃没吃饭、吃了什么，如果经过提醒可以回忆起来没关系，如果经过反复提醒依然不能回忆，这就提示异常。正常老人的遗忘，就像是这段记忆被布遮盖了，经别人提醒就像是掀开这块布，进而找回这段记忆。而 AD 的遗忘就像是被橡皮擦擦除了，等这段记忆擦干净后就再也找不回来了。
（2）其次，对于我们生活的环境，周围的亲人，当下的时间，正常的老化怎样都不会把这些常识搞乱，而把这些弄错就是异常。
（3）最后，最严重的异常表现，就是生活自理能力减退。
着重从三个角度进行观察
“发现上述异常怎么办呢？”
“来正规医院的神经内科就诊。”
如果发现家中老人有上述异常，提示认知障碍可能性较大，要及时带老人家来到正规医院的神经内科就诊，许多地方的神经内科还专门设立了记忆门诊。同时，认知障碍不一定是 AD 所致，还需要与多种疾病鉴别（血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆等），所以更需早期就诊，只有在医院做详细检查并排除其他原因的痴呆后才能诊断 AD 。
“为什么要做系列检查呢？”
“为了诊断和鉴别。”
因为仅有家属所述的症状改变是不够的，还需要通过神经心理学量表测试进行量化评估（类似于问答做题测试那种），通过核磁共振（ MRI ）可观察萎缩的模式（ AD 的典型特点为双侧海马萎缩）并排除血管性痴呆（脑血管病导致的认知障碍）等。
“核磁共振是不是有辐射啊？”
“核磁共振没有辐射！”
来，敲黑板，划重点，
核磁共振检查是没有辐射 的！
真的存在不少患者因为怕辐射而不想做核磁，这里科普一下：X 线平片和 CT 是有辐射的，核磁共振即 MRI 是没有辐射的。
所以下次来医院的时候，不要再说怕核磁有辐射好吗？- 好的 ~
“除了量表和核磁之外还有什么检查呢？”
“还有，但是不常用”
通过脑脊液可以检查 AD 相关的生物标志物，通过血液可以检查 ApoEε4 基因是否阳性，但是毕竟穿刺属于有创操作，目前这两种临床上并没有普遍使用。
Jack CR Jr, et al. Lancet Neurol. 2010
这张著名的图被广泛引用于诸多 AD 的讲座中，用这张经典图总结一下，MRI 及脑脊液生物标志物比认知更早出现异常，生活自理能力到了 AD 的痴呆阶段才会明显受损。所以在认知下降的阶段要及早来医院就诊，此时还可能正处于 MCI 阶段。
“发现了 AD 怎么办？”
“需要医生、患者和家属共同努力来改善预后。”
AD 病程通常被认为不可逆转，目前没有治愈 AD 的办法，所以早发现早诊断至关重要。目前研究证明已有多种延缓疾病发展的方法，包括认知训练、冥想、药物、针灸、地中海饮食、音乐、适当运动、经常次参加社交活动等。其中，今年年初 ANN 的指南中提到，MCI 患者进行运动训练及认知训练均可能改善认知表现。AD 的治疗，需要医生和患者家人的共同努力，以延缓疾病的进程。
科普了 4 个误区和 8 个常见问题后，大家对 AD 是不是更了解了呢？还有相关问题也可以后台留言，会尽力解答的。
随着医学的发展，我们有理由相信，通过我们现在努力，可以让轻度 AD 患者，在未来，有一个更加光明的晚年生活。
随着老龄化进展，未来许多家庭面临着 1 对夫妻要赡养 4 个老人的局面，所以更需要尽早关注。要努力改善患者的预后，不要让这些老人们在生命的最后时光里，连回忆过去的能力都被疾病无情的剥夺。
呼吁大家，多多关注家里的老人，在记忆减退的早期来医院的神经内科（记忆门诊）看医生做检查（包括神经心理学量表和核磁等），早发现，早干预，多多给予关怀，多多带老人回忆从前的记忆。就像电影中，主人公米格用曾祖母 Coco 儿时的音乐，唤起的回忆，让她想起自己父亲，才使得最终 Coco 能和她的父亲在那一边相聚。
米格和埃克托（ Coco 的父亲），图源：《寻梦环游记》
最后赋诗一首：
死亡不是最可怕的，遗忘才是，
我有一个梦想，
我梦想有一天，
全世界能对阿尔茨海默病有一个正确的认识，
患者的认知障碍，不再被认为是上了年纪的正常现象。
进而早发现，早干预，早治疗。
我梦想有一天，
更有效的治疗方法能被研究出来，
不奢求逆转，只要能让病情不加重就好，
让病人们的认知水平保持在 MCI 阶段，
他们的生活自理能力，不再下降，
回家的路，永远找得到。
他们的家人们，就会不再被遗忘，
让我们一起努力，
帮助他们留住爱的记忆，
帮助他们不要忘记家人，也不要忘记自己，
帮助他们的家人“ remember me ”
参考文献：
ChanKY, Wang W, Wu JJ, et al. Epidemiology of Alzheimer's disease and other formsof dementia in China, 1990-2010: a systematic review and analysis[J]. Lancet,2013,381(9882):2016-2023.
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CummingsJL. Alzheimer's disease[J]. N Engl J Med, 2004,351(1):56-67.
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KumarDK, Choi SH, Washicosky KJ, et al. Amyloid-beta peptide protects againstmicrobial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease[J]. SciTransl Med, 2016,8(340):340r-372r.
Jefferson,RS. Mapping the brain's microbiome: Can studying germs In The Brain Lead To A CureFor Alzheimer's? 2017,Forbes.
JiaJ, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer's disease in China andre-estimation of costs worldwide[J]. Alzheimers Dement, 2018.
作者介绍：
樊响，首都医科大学长学制临床医学专业，研究生二年级，研究方向：阿尔茨海默病
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