创新无止境，深耕细分市场：专访合源生物吕璐璐博士

▎医药观澜/报道

【编者按】合源生物是一家致力于创新型细胞治疗药物研发的企业，公司依托国内大型血液病研究所的前期技术成果，专注于CAR-T等细胞治疗药物的科研成果转化。其首个免疫细胞治疗产品CNCT19的新药临床试验申请，已经获得国家药品监督管理局的正式受理，后续管线将不断推出，为恶性血液病提供有效治疗手段。

合源生物首席执行官吕璐璐博士说：“CNCT19是国内自主研发、享有自主知识产权的CAR-T细胞产品，从早期的抗体研发制备到现在，历时近30年。这个产品的探索性临床研究已经纳入了超过60多例患者。初步临床数据与国外报道相似。目前已进入新药临床研究申报阶段。”

吕璐璐博士曾是血液科医生，而后一直在跨国医药企业中从事新药研发与产品规划工作，参与了划时代肿瘤产品如格列卫、赫赛汀、泰瑞沙、Keytruda等的中国研发和市场拓展。吕博士表示，在这样一个鼓励创新发展的好时代，加入中国创新药企业合源生物，致力于细胞治疗的开发，将会是职业生涯的新起点。

具有丰富新药开发经验的吕璐璐博士将如何布局合源生物的研发管线？作为科学家，也是投资人，吕博士将如何评判一家新兴的生物医药企业？作为见证了中国创新药行业一路变迁的医药人，她又会有怎样的感悟和心得？本期人物访谈我们邀请了吕璐璐博士与大家分享她的观察和洞见。

药明康德：传统创新药物的研发中国起步较晚，但免疫细胞疗法的开发，有人说中国走在了世界的前列，您认同这种说法吗？

吕璐璐博士：我认为的确是这样的。抗体药以及小分子靶向药我们起步都比较晚，只有细胞治疗领域比较特殊。首先，细胞治疗的早期监管是按照科研路径去进行的，当时有200多个早期探索临床研究在中国进行，这是我们发展进步的基础，先要有基数、有数量，然后才能有质量。其次，靶点的分布也有一定的先进性，国外在研究的新靶点，我们国内都有在研究。

当然，目前我们还有不少地方需要改进，例如虽然各种靶点都有，但还不够细致；我们科研做的特别多，但临床转化包括临床研究的设计，深度不够。另外一方面，国内的产业化链条还没有完全形成，比如CMC药学这块，国内还需要有配套的产业链支撑。

药明康德：那么，中国的细胞疗法要持续走在世界的前列，这欠缺的一块要如何补上呢？

吕璐璐博士：首先，科研转化要经过更加严谨的评估与论证，需要有扎实的前期研究工作，避免仓促上马。其次，监管要更加明确，现在国家已经明确CAR-T细胞疗法作为药物进行审批，那么接下来很多标准要逐步清晰，包括临床、药学、药理毒理等。另外，临床研究标准化规范化也要逐步清晰，包括注册临床、探索临床等各种阶段性标准，同时配合有效监管，这样整个行业就能各司其职，有序开展工作。最后，企业也要逐步成熟，需要配备专业的人才以及制定长期的战略规划，明确研发的最终目的是成药，所以需要大量有制药经验的人或企业来承担CAR-T细胞疗法的转化工作。

药明康德：据了解，合源生物的首款CAR-T产品CNCT19已递交新药临床研究申请，您可否就现有的研究数据简单介绍一下这款新药？

吕璐璐博士：CNCT19是国内完全自主研发的，具有自主知识产权的CAR-T产品。从早期的抗体研发制备到现在，已经研究了近30年。这个产品的探索性临床研究已经纳入了超过60多例患者。初步临床数据与国外报道相似。目前已进入新药临床研究申报阶段。

另外，我们在开展探索性临床研究的同时，进行了大量的biomarker（生物标志物）筛选，也就是伴随诊断的开发工作，我们希望未来产品在注册的同时，在标志物筛选和伴随诊断方面也能有出色的表现。例如目前用CD19 CAR-T治疗淋巴瘤，其完全缓解率（CR）只有50%左右。那么如何才能提高CR率？一方面进行双CAR等CAR-T的优化，另一方面也需要有效筛选合适病人群。所以我们在探索性临床研究中就会开展大量的工作，从基因及蛋白水平上把biomarker筛选出来，这样我们在验证性临床研究的时候就能更有效地进行患者筛选。

药明康德：除了CNCT19，您对于合源生物的整体研发管线布局有怎样的考量？

吕璐璐博士：管线布局我认为一定要有重点，要么不做，要做就要深耕细作目标疾病领域。一些跨国企业以及优秀国内企业的管线也都是以未来细分市场进行布局的，这样的管线设计思路值得我们借鉴。

所以，合源生物作为致力于CAR-T创新型细胞治疗药物研发的企业，我们的管线布局就是深耕血液病领域。首先，围绕CD19靶点，把已经证实有效的B细胞恶性血液病做透。CD19是目前确认有效的血液病CAR-T治疗靶点。我们第一个目标是将CD19从实验室技术转化为患者可以使用的“药”。当然，目前的CD19并不完美，对于急性淋巴性白血病，其治疗最大的问题在于复发，而治疗淋巴瘤最大的问题则在于CR率不高。鉴于这样的情况，我们已经研发了CD19、CD22的双靶点CAR-T，以及PD-1 CD19 CAR-T，配合我们bio-marker策略，我们有信心把B细胞领域的恶性血液病管线做强。此外针对急性髓性白血病的双靶点CAR-T和通用型的CAR-NK产品也正在研发中。同时，我们也在寻求全球合作伙伴，拓宽研发管线，加强创新性细胞治疗产品在国内的快速转化。

合源生物研发管线（图片来源：合源生物）

药明康德：您个人的职业经历可谓是见证了中国医药行业的一路变迁，都说现在是在中国做创新药最好的时代，您怎么看呢？

吕璐璐博士：现在当然是一个好时代，尤其是细胞治疗领域将迎来高速发展的黄金十年！我之前是血液科医生，而后一直在跨国企业从事药物的开发工作，现在加入合源生物，就是希望能在这一好时代里，不忘一名医药人的初心，推动创新细胞治疗产品早日惠及国内患者。

这两三年，国家对细胞治疗领域创新的鼓励超过了之前几十年的力度，明确细胞治疗按照新药报批的路径。其次，行业细分与合作逐渐常态化，出现了一些专业的CMO平台，能够把最初的实验室超净台细胞工艺真正按照GMP的质控标准进行生产制备。第三就是，专业、理性、推动行业发展的资金支持。综合这三方面的因素，中国的创新药，特别是细胞治疗会不断地走向更好。

药明康德：您除了科学家的身份，也是投资人，那么从投资人的角度，您如何去评判一家新兴的生物医药公司？

吕璐璐博士：作为投资评判，我们首先看核心技术，其次看市场需求，再者看核心团队。这里面也包含一个公司战略规划及落地执行等。

药明康德：目前美国获批的两款CAR-T产品价格都很昂贵，那么未来CAR-T产品在中国上市以后，您认为患者的可负担性会怎么样？怎样才能让老百姓负担得起这种新疗法？

吕璐璐博士：我认为这是分不同阶段来完成的，首先通过新产品上市解决有没有的问题。然后产业链的成熟将进一步降低成本。未来通过解决科学性问题包括通用CAR的研发、非病毒转染方式等大幅度降低成本。此外，医保支付的覆盖也将改善患者的支付能力。

药明康德：从现在看未来，您认为未来5到10年细胞治疗在中国会有怎样的发展？

吕璐璐博士：我想未来5到10年，监管政策日趋完善，中国的细胞治疗会从科研逐步走向产业化，各专业细分企业常态合作形成完整产业链，产业布局更为合理。另一方面，以CAR-T为代表的细胞治疗可以真正像化疗、靶向药一样，成为患者的常规治疗手段，出现在各种指南和临床操作中，改变治疗实践。细胞治疗，结合其他治疗手段包括检查点抑制剂、癌症疫苗、小分子药物等，有可能把肿瘤变成慢性病，从而真正实现治愈，彻底改善患者的健康和生活状况。此外，大数据等新技术的应用也可以提高细胞治疗的可及性，让患者更便利的接收到最佳细胞治疗方案。

药明康德：您一直在医药行业从事最前沿的产品和技术开发，是否能跟我们分享一下您在这个行业一路走来的心得和感悟？

吕璐璐博士：前途光明，道路曲折。我们赶上了创新药的好时代，这几年国内的创新大环境越来越好，新药获批上市的时间也越来越短，本土创新也是越走越强，激励医药人奋勇向前。同时也需要冷静的思考所面临的各种不确定形势，拥有强大的“逆商”，顶得住前行路上的挫折，才能坚定地追寻成功的曙光。

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