▎药明康德内容团队报道
9月22日，信立泰与韩国D&D Pharmatech签订协议，获得后者长效GLP-1R/GCGR双重激动剂DD01在中国大陆地区的独家许可权，该合作涉及金额超1.75亿元。这是GLP-1R与GCGR双重激动剂领域又一授权合作，此前已有信达生物、默沙东（MSD）等公司纷纷引进相同靶点产品。GLP-1R和GCGR是G蛋白偶联受体家族成员，它们是维持人体血糖平衡的两个重要“调节器”。目前，开发可同时靶向GLP-1R和GCGR的双重激动剂，已成为治疗糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病的一个新方向。众所周知，葡萄糖是人体的重要组成成分，也是能量的重要来源。而血糖异常则与多种疾病的发生密切相关。尤其是血糖水平过高，除了引起糖尿病之外，长期的高血糖会使全身各个组织器官发生病变，导致急慢性并发症的发生。
在调节血糖平衡的过程中，GLP-1R和GCGR均扮演着重要角色。其中，GLP-1R是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的受体，在胰腺β细胞上表达。GLP-1是一种由小肠细胞分泌的激素，在进食后能促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，以加快葡萄糖代谢，同时延缓胃排空抑制食欲。GLP-1R主要在摄食后发挥作用，通过与其配体GLP-1结合，刺激胰岛素分泌，使餐后血糖降低并维持在正常水平。GCGR是胰高血糖素（glucagon）的受体。胰高血糖素是胰岛α细胞分泌的一种激素，可以触发肝脏释放葡萄糖，对于机体保持稳定的葡萄糖水平至关重要，它可以增加能量消耗，但高水平会引起糖尿病。在饥饿状态下，GCGR通过与其配体胰高血糖素结合来提高人体血糖水平。此外，GCGR在细胞信号转导过程中还发挥重要作用，通过与细胞内不同类型的G蛋白结合，介导多项生理功能。研究表明，GLP-1R/GCGR双重激动剂具有多种作用方式，不但可以通过激活GLP-1R，提高胰岛素分泌并且降低食物摄入，而且可以通过激活GCGR起到降低炎症和脂肪生成等效果。目前，针对这两个靶点开发双重激动剂，已成为治疗糖尿病、肥胖、NASH等疾病的一个新方向。公开资料显示，全球尚未有靶向GLP-1R/GCGR双重激动剂获批上市，但这一领域不仅吸引了如礼来（Eli Lilly and Company）、阿斯利康（AstraZeneca）、默沙东等大型生物医药公司的关注，也受到信达生物、信立泰、派格生物等中国公司的青睐。下面我们将介绍部分在研产品（排名不分先后）。
IBI362（LY3305677）：一种新型GLP-1R/GCGR双激动剂周制剂，它利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。2019年8月，信达生物和礼来达成合作，在中国共同开发和商业化IBI362（OXM3）。目前，IBI362正在2型糖尿病、超重或肥胖患者中开展2期临床研究。就在不久前，IBI362在中国超重或肥胖受试者中进行的1b期临床结果，已刊登于国际知名期刊《柳叶刀》子刊EClinicalMedicine上。数据显示，除了显著的减重疗效外，IBI362还能带来血压、血脂、肝酶和血尿酸等多重代谢特征获益。Cotadutide（MEDI0382）是阿斯利康在研的一款GCGR和GLP-1R双重激动剂。此前，cotadutide已在一项针对2型糖尿病患者的随机、双盲、2a期研究中，初步证实了其降糖作用是由增强的胰岛素分泌和延迟的胃排空介导。更多临床研究结果显示，在患有脂肪肝的２型糖尿病超重患者中，cotadutide表现出降低肝脏脂肪水平和减轻肝纤维化的效果。目前，该产品正在被开发用于2型糖尿病、肥胖、NASH、糖尿病肾病等治疗领域。Efinopegdutide（MK-6024）是韩美（Hanmi Pharmaceutical）公司开发的一种合成的、经修饰的胃泌酸调节素（OXM）肽。OXM是一种双重激动剂，作用于GLP-1R和GCGR。2020年8月，默沙东以高达8.7亿美元获得efinopegdutide在美国和全球开发和推广的独家许可。此前，该产品已在多项1期和2期临床试验中评估了安全性和有效性，包括治疗伴有和不伴有2型糖尿病的重度肥胖患者。ClinicalTrials.gov显示，默沙东目前正在开展一项efinopegdutide治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）的2期临床试验。DD01是D&D Pharmatech公司开发的一款长效GLP-1R/GCGR双重激动剂，可以选择性激活GLP-1受体和GCGR，激动下游通路，产生降低血糖、降低体重、降低肝脏脂肪、降低血清胆固醇及改善肝功能等生物学效应。临床前实验研究表明，DD01除能达到类似的降低血糖效果外，改善脂肪代谢、降低体重作用更明显；其半衰期长，有望实现更长的给药周期，提高患者依从性。目前，DD01正在美国开展以患有非酒精性脂肪肝病、肥胖型2型糖尿病患者为受试者的1期临床试验。PB-718是派格生物自主开发的创新性药物，为一款全新的GLP-1R/GCGR双靶点激活剂。该产品能够同时激活GLP-1及GCG受体，通过平衡两种受体的激活程度，产生协同作用，实现优于单一作用机制的减重及改善脂肪代谢的效果。此外，PB-718经聚乙二醇化修饰延长了药物半衰期，其一周一次的给药方式还有望提高病人依从性。目前，PB-718正在美国开展针对NASH的1期临床研究。除了GLP-1R/GCGR双重激动剂，研究人员还在开发针对类似靶点的其它类型产品。例如，礼来公司开发的tirepatide（LY3298716）是一款多肽类药物，具有胃抑制多肽（GIP）受体和GLP-1R受体双重激动剂的功能。2021年4月，华东医药通过收购道尔生物获得了多款针对GLP-1R的多靶点药物，其中包括GLP-1R/GCGR/FGFR1c-βKlotho长效三靶点激动剂DR10624。2021年6月，华东医药又从SCOHIA PHARMA引进一款GLP-1R和GIPR双重激动剂SCO-094。此外，瑞博生物正在开发一款靶向GCGR的第二代2′-O-（2-甲氧基乙基）（2′-MOE）反义核酸抑制剂ISIS449884。据悉，不同于其他降糖药的作用机制，该产品通过降低肝脏和脂肪组织胰高血糖素受体的表达来阻断胰高血糖素的功能，从而减少肝糖转化和输出，达到降低血糖目的。除了上述产品，还有其它公司正在研发GLP-1R/GCGR靶向产品。限于篇幅有限，本文不再一一介绍。希望这些双重/多重激动剂、反义核酸抑制剂等创新疗法在临床研究中进展顺利，早日为患者带来全新的治疗选择。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
[1]信立泰:关于获得“DD01”独家许可权的公告. Retrieved Sep 22，2021, from http://data.eastmoney.com/notices/detail/002294/AN202109221517872702.html[2]Merck and Hanmi Pharmaceutical Enter into Licensing Agreement to Develop Efinopegdutide, an Investigational Once-Weekly Therapy for Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) . Retrieved Aug 4, 2020, from https://www.merck.com/news/merck-and-hanmi-pharmaceutical-enter-into-licensing-agreement-to-develop-efinopegdutide-an-investigational-once-weekly-therapy-for-nonalcoholic-steatohepatitis-nash/[3] A Randomized, Double-blind Placebo-controlled and Open-label Active-controlled,Parallel-group, Multicenter, Dose-ranging Study to Evaluate the Safety and Efficacy ofJNJ-64565111 in Non-diabetic Severely Obese Subjects . Retrieved Aug 23, 2018, from https://clinicaltrials.gov/ProvidedDocs/92/NCT03486392/Prot_000.pdf[4] 华东医药:关于收购道尔生物股权的公告. Retrieved Apr 28, 2021, from http://data.eastmoney.com/notices/detail/000963/AN202104271488161186.html版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。