炎症性肠病：新机制与新疗法 | 热心肠日报

今天是第989期日报。

一图读懂：溃疡性结肠炎下的肠道反应及治疗方法

Nature[IF:41.577]

① 溃疡性结肠炎状态下，肠道屏障被破坏，正常状态下腔内免疫耐受的共生菌或有益菌进入肠粘膜固有层，形成免疫反应的恶性循环，导致慢性炎症和组织损伤；② 现有药物和疗法具有缺陷，氨基水杨酸、单克隆抗体类药物不一定对所有患者都有效，而皮质类固醇或免疫抑制剂等药物的副作用或不良反应过大；③ 新的治疗策略正处于临床试验，局部免疫抑制、炎症通路阻断、肠粘膜加固和菌群干预手段有望用于缓解患者症状。

Gut reaction
2018-11-07, doi: 10.1038/d41586-018-07277-1

【主编评语】溃疡性结肠炎是涉及免疫反应、结肠结构变化和肠道菌群的复杂疾病，目前缺乏疗效长期、稳定、广泛且副作用小的治疗方法。Nature Outline系列近期介绍了溃疡性结肠炎涉及的生理、免疫机制，并介绍了一系列已有和正在开发的治疗方法，对了解溃疡性结肠炎发病机制、开发新型治疗方法具有重要参考价值。（@小肠君）

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特定细菌及代谢产物，影响粪菌移植对溃疡性结肠炎的疗效

Gastroenterology[IF:20.773]

① 81名溃疡性结肠炎（UC）患者进行双盲试验，分别接受多供体的强化粪菌移植或安慰剂灌肠；② 粪菌移植后缓解的患者，霍氏真杆菌及Roseburia inulivorans富集，且短链脂肪酸生物合成及次级胆汁酸水平增加；③ 粪菌移植后未缓解的患者，微生子梭杆菌、Sutterella wadsworthensis及埃希氏菌属富集，亚铁血红素及脂多糖生物合成的水平增加；④ 供体粪便中的拟杆菌属与粪菌移植受体患者的缓解相关，供体粪便中的链球菌属与患者的未缓解相关。

Specific Bacteria and Metabolites Associated with Response to Fecal Microbiota Transplantation in Patients with Ulcerative Colitis
2018-12-06, doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.001

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究，对比了在接受粪菌移植治疗溃疡性结肠炎后，缓解或未缓解的患者的肠道菌群及代谢产物差异，鉴定出了与缓解与否相关的特定细菌及代谢产物，并发现供体粪便中的特定菌属影响了粪菌移植的疗效。（@沈志勋）

郭非凡+刘占举：ATF4或是治疗IBD的新靶点

Gastroenterology[IF:20.773]

① 炎症性肠病患者和小鼠模型中，肠粘膜炎症处ATF4水平显著降低；② 特异性敲除肠上皮细胞（IEC）的ATF4，使小鼠发生自发性小肠结肠炎，增加对结肠炎的易感性；③ 伴随血清谷氨酰胺（Gln）和潘氏细胞的抗微生物肽水平降低，回肠菌群改变，注射抗微生物肽DEFA1或补充Gln可减少小鼠结肠炎；④ 缺乏ATF4直接抑制了谷氨酰胺转运子SLC1A5的表达，进而减少IEC摄取Gln，引发上述变化和炎症；⑤ SLC1A5表达水平在患者肠粘膜炎症处降低，并与ATF4水平相关。

ATF4 Deficiency Promotes Intestinal Inflammation in Mice by Reducing Uptake of Glutamine and Expression of Antimicrobial Peptides
2018-11-16, doi: 10.1053/j.gastro.2018.11.033

【主编评语】中国科学院上海营养与健康研究院郭非凡团队与同济大学上海第十人民医院刘占举团队合作的研究表明，ATF4在肠道炎症中表达降低，缺乏ATF4使谷氨酰胺转运子SLC1A5表达降低，进而减少潘氏细胞生成的抗微生物肽、改变回肠菌群、促进炎症。因此ATF4或是治疗炎症性肠病的潜在靶点。相关成果发表在Gastroenterology，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

儿童期发病的IBD患者死亡率增加

Gastroenterology[IF:20.773]

① 纳入9442名儿童及青少年时期（18岁之前）诊断出IBD的患者及93180名普通人群（对照组）；② 在138690人-年的随访中，共有294例18岁之前诊断出IBD的患者及940名对照组受试者死亡；③ 18岁之前诊断出溃疡性结肠炎、克罗恩病及未分类IBD的患者，相比于普通人群，死亡风险比分别为4.0、2.3及2.0；④ 从1964年到2014年的50年间，18岁之前诊断出IBD的患者相对于普通人群的死亡风险比并未因药物治疗的发展而降低。

Increased Mortality of Patients with Childhood-onset Inflammatory Bowel Diseases, Compared With the General Population
2018-10-17, doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.028

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在18岁以前诊断出IBD的患者，死亡风险约为普通人群的3倍。（@沈志勋）

IBD患者的息肉可能不增加结直肠肿瘤风险

Gastroenterology[IF:20.773]

① 有研究表明，具有炎症息肉的IBD患者结直肠肿瘤风险增加；② 纳入1582名IBD患者，其中462名具有炎症息肉（PIP）；③ PIP与更严重的炎症、更大的炎症范围、更高的进行结肠切除术几率、更低的原发性硬化性胆管炎风险显著相关；④ 在中位数为4.8年的随访中，发展至晚期结直肠肿瘤的时间在具有PIP的IBD患者及无PIP的IBD患者之间无显著差异；⑤ PIP并不会独立地增加晚期结直肠肿瘤的风险。

No Association Between Pseudopolyps and Colorectal Neoplasia in Patients With Inflammatory Bowel Diseases
2018-12-06, doi: 10.1053/j.gastro.2018.11.067

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究，在超过1500名IBD患者中，发现炎症息肉与更严重的病程及更高的结肠切除术概率相关，但并未显著增加结直肠肿瘤的风险。（@沈志勋）

与消化道炎症疾病相关的受体GPR35，连接膜电位与癌症

Science Signaling[IF:6.378]

① G蛋白偶联受体GPR35与钠钾泵（Na/K-ATPase）的α链互作，以非配体依赖性方式促进了后者的离子转运及Src激酶的信号活性；② 在巨噬细胞及肠道上皮细胞中敲低Gpr35的表达，增加了Ca离子的基础水平，并降低了Src的活化及细胞的总体代谢活性；③ GPR35上常见的T108M多态性表现出超等位基因功能，T108M对Src活性及代谢活性的影响与Gpr35敲低后的结果相反；④ T108M多态性与溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、炎症性疾病及更高的癌症风险相关。

GPR35 promotes glycolysis, proliferation, and oncogenic signaling by engaging with the sodium potassium pump
01-01, doi: 10.1126/scisignal.aau9048

【主编评语】Science Signaling上发表的一项最新研究发现，G蛋白偶联受体GPR35可与钠钾泵互作，激活Src激酶信号通路，而GPR35的超等位基因与一些炎症性疾病及癌症风险的增加相关。（@沈志勋）

多角度总结IBD的疾病机制（综述）

Mayo Clinic Proceedings[IF:7.199]

① 遗传影响炎症性肠病（IBD）易感性，已发现201个相关遗传位点，多与免疫有关；② 吸烟、饮食和药物等环境因素可作用于菌群，促进易感个体肠道炎症，患者中SCFA生成菌减少、变形菌增多；③ IBD肠道膜屏损伤包括：紧密连接蛋白减少、粘液层变薄、肠上皮杯状细胞和潘氏细胞功能紊乱等；④ IBD肠粘膜中的巨噬细胞和树突细胞等发生促炎变化，效应和调节性T细胞的平衡被打破，Th1/2/17应答增强，阻断相关细胞因子的下游信号通路可降低IBD炎症反应。

Mechanisms of Disease: Inflammatory Bowel Diseases
01-01, doi: 10.1016/j.mayocp.2018.09.013

【主编评语】梅奥诊所学报近期发表了关于炎症性肠病（IBD）的综述文章，从遗传、环境（包括肠道菌群）、肠道屏障和免疫等角度，总结了与IBD有关的特征和疾病机制，这些研究和发现有助于开发靶向性的个体化疗法。（@mildbreeze）

研究的可重复性：实验方法细节一定要写清楚

eLife[IF:7.616]

① 重复实验：将大肠杆菌NC101菌株及其去除pks基因毒性岛的Δpks菌株，分别在无菌Il10-/-小鼠中定植，然后用致癌剂AOM处理，一段时间后评估；② 和原研究一致，两个菌株的生长和定植能力无差异；③ 侵袭、肿瘤和炎症评分在两组中均无显著差异，而原研究中Δpks组的侵袭和肿瘤评分显著下降；④ 与原研究相似，早期死亡率Δpks组高于NC101组，但均高于原实验；⑤ 原研究的方法描述不够准确，导致重复实验设计的时长比原实验长，可能造成了结果差异。

Replication Study: Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota
2018-10-08, doi: 10.7554/eLife.34364.001

【主编评语】生物学研究的可重复性问题得到越来越多的关注。eLife去年发表的一项研究，对一项菌群、炎症与大肠癌的Science研究中的关键实验进行了重复，发现部分实验结论与原研究一致。但由于原研究中对实验设计的某些细节描述得不够明确，导致这次重复研究的时间比原研究多了几周，可能是部分结果未能重复的原因。该重复研究再次提醒，“细节重于泰山”。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：Echo，沈志勋，mildbreeze，勒布朗，张路遥

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