贺二期成果发布！人类微生物组计划15篇强文大放送 | 热心肠日报

今天是第1116期日报。

今天我们必须向大家郑重推荐Nature和Nature Medicine的8篇论文、评述文章，它们全面介绍并解读了人类微生物组计划（HMP）二期重大成果。

同时，我们也把介绍HMP一期主要成果的老文章编在了今天日报中，希望能助你掌握这一重大科学计划的脉络。

请大家一起见证历史，并一起准备好微生物组研究和应用的下一个十年高潮吧！

iHMP：整合人类微生物组计划

Nature[IF:41.577]

① iHMP主要研究领域包括以下三点：② 分析了1527名妇女20多万个取自阴道、口鼻腔、直肠、皮肤、血液、尿液和脐带、胎粪等不同组织的菌群，评估孕妇微生物组对PTB风险的影响；③ 分析了132个体粪便、肠道活检和血液样本中的微生物组和宿主代谢组、蛋白组、转录组、表观组和血清学特征，揭示IBD菌群-宿主的动力学过程；④ 跟踪了106名健康和前驱糖尿病患者4年间的血液、粪便等样本，评估膳食和（呼吸道）病毒感染等扰动因素对糖尿病发展的影响。

The Integrative Human Microbiome Project
05-29, doi: 10.1038/s41586-019-1238-8

【主编评语】NIH的人类微生物组计划（HMP）已经进行了十多年，分别完成了两个阶段的工作。第一阶段被称为HMP1，第二阶段被称为iHMP（也称为HMP2）。iHMP包括三个条件下人体菌群和宿主动态变化的研究，分别是怀孕和早产（PTB）、炎症性肠病（IBD）和前驱糖尿病的影响因素等。iHMP代表了未来人类微生物组多学科研究的范式，提供了独特的数据资源，并已经开始逐步阐明宿主-微生物组互作的机制。在本期Nature杂志（2019-5-30）中发表了iHMP的多篇研究成果，小编予以编译，以飨读者。（@高春辉）

Nature评论：未来十年人类微生物组研究的重点

Nature[IF:41.577]

① 十年间超过17亿美元用于人体微生物组研究，揭示了微生物组的功能，在膳食调节、菌群移植和与癌症的关系上获得大赢；② 但是大多数研究多过分强调细菌物种与疾病的关系，好像它是一个固定且可被映射的因果关系；③ 而我认为，只有超越了物种的认识，真正理解了微生物之间复杂、可变的生态和进化关系后，进而发现有助于治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病的干预措施；④ NIH和全球研究者共同面临的问题还包括研究数据标准化、协调和合作等。

Priorities for the next 10 years of human microbiome research
05-29, doi: 10.1038/d41586-019-01654-0

【主编评语】评论员 Lita Proctor 认为：要实现基于微生物组的精准医疗，需要事先解决宿主-微生物互作中的生态学和进化课题——这应当成为未来十年研究的重点。（@高春辉）

Nature子刊：与早产相关的阴道菌群

Nature Medicine[IF:32.621]

① 收集45名早产及90名足月产产妇的阴道样本，对16S rRNA、宏基因组、宏转录组及细胞因子谱进行纵向分析；② 早产产妇的阴道菌群多样性增加，卷曲乳杆菌的丰度降低，细菌性阴道炎相关细菌1（BVAB1）、TM7-H1等13个分类群的丰度增加；③ 基于4种早产相关分类群（收集于孕期24周或更早）构建早产预测模型，灵敏度和特异性分别为77.4%及76.3%；④ 早产相关分类群与阴道分泌物中的促炎细胞因子水平显著相关；⑤ 首次报道了BVAB1及TM7-H1的基因组。

The vaginal microbiome and preterm birth
05-29, doi: 10.1038/s41591-019-0450-2

【主编评语】Nature Medicine上发布的一项来自整合人体微生物组计划（iHMP）的研究成果，报道了1572名孕妇的阴道菌群多组学数据，同时对45名早产产妇及90名足月产产妇的多组学数据进行了对比，鉴定出了与早产相关的阴道菌群分类群，这些分类群可较好地预测早产风险，提示阴道菌群或可用于未来的早产风险评估。（@沈志勋）

Nature子刊：怀孕后女性阴道菌群到底怎么变？可能和种族还有关

Nature Medicine[IF:32.621]

① 采集613名怀孕和1969名非怀孕女性阴道拭子，提示孕期阴道菌群α多样性低，四种常见乳酸杆菌丰度较高，尤其是惰性乳杆菌；② 上述改变规律在非洲裔妇女中更为明显，而欧洲、西班牙血统的女性变化较小；③ 随访怀孕女性的妊娠期阴道菌群变化，非裔女性妊娠早期到晚期菌型变化波动更大；④ 妊娠期阴道菌群变化有律可循，孕早期以卷曲乳杆菌主导的菌型最为稳定；⑤ 妊娠早期阴道菌群功能即发生变化；⑥ 阴道G.vaginalis菌株在不同种族女性中存在差异。

Racioethnic diversity in the dynamics of the vaginal microbiome during pregnancy
05-29, doi: 10.1038/s41591-019-0465-8

【主编评语】妊娠前后以及整个妊娠期女性阴道菌群的变化规律一直是国内外学者关注的热点话题。在Nature 的HMP专刊中，弗吉尼亚联邦大学的研究团队通过比较不同种族背景的女性怀孕与否的阴道菌群差异，以及随访怀孕女性在不同妊娠期阴道菌群的变化，发现了诸多有趣的结果，或可很大程度上推动妊娠期女性阴道菌群的研究。遗憾的是，其中纳入的人群并不包括亚裔女性。中国女性阴道菌群变化规律是否与其相同？值得期待。（@Epi汪）

Nature：炎症性肠病肠道微生态系统的多组学分析

Nature[IF:41.577]

① 炎症性肠病（IBD）患者的菌群与代谢受个体、疾病、饮食和时间等的影响；② 代谢产物与菌群多样性较低，分为不活跃和活跃两个亚群，后者伴随着菌群转录、代谢物库（酰基肉碱，胆汁酸和短链脂肪酸）及血清抗体的失调；③ 专性厌氧菌减少和兼性厌氧菌过度生长，普拉氏梭杆菌、罕见小球菌属、罗斯氏菌、大肠杆菌等导致代谢失调，甲咪唑、乙酸和尿酸是代谢组移位的标志物；④ 宿主差异基因可直接影响共生微生物的基因，并富集到IL-17等免疫通路。

Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases
05-29, doi: 10.1038/s41586-019-1237-9

【主编评语】《Nature》最新发表来自Curtis Huttenhower和Ramnik J. Xavier团队合作主导的研究，对132名受试者一年内多个时间点的粪便、活检和血液样本，进行纵向多组学分析，全面揭示了炎症性肠病（IBD）相关的肠道菌群及其功能失调，以及宿主和菌群的分子互作关联，对于阐释IBD机制、寻找防治IBD的新靶点有重要价值。（@李丹宜）

Nature：多组学纵向追踪，揭示糖尿病前期的宿主和菌群特征

Nature[IF:41.577]

① 对106名健康和血糖调控受损者随访长达4年，进行多组学纵向分析；② 健康状态下，个体生化和菌群特征相对稳定，但个体间差异明显，胰岛素抵抗（IR）者炎症水平更高、脂代谢改变；③ 呼吸道病毒感染（RVI）时，宿主分子通路和肠道及鼻腔菌群发生广泛变化，且与接种疫苗时不同；④ IR者的宿主-菌群关联异于非IR者，且对RVI的应答迟钝，RVI或增加其糖尿病风险；⑤ 对单人多组学数据的纵向追踪，在糖尿病诊断前鉴定出个体化的疾病相关分子特征。

Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes
05-29, doi: 10.1038/s41586-019-1236-x

【主编评语】大部分糖尿病前期者都会发展为糖尿病，但人们对其相关生理过程和背后的生物学机制，仍所知甚少。《Nature》发表的一项最新研究，对106个健康和血糖调控受损个体进行长达4年随访，对受试者的血液转录组、代谢组、细胞因子和蛋白质组以及肠道和鼻腔微生物组进行多组学的深度纵向分析，在群体和个体层面揭示了稳态和应激状态（如呼吸道病毒感染和接种流感疫苗）下，血糖调控受损和健康者的生理和菌群差异，为糖尿病的早期诊断，以及阐释糖尿病前期的生物学机制，带来启示。（@李丹宜）

Nature子刊：长期的个体大数据分析——精准健康的未来？

Nature Medicine[IF:32.621]

① 纳入109名2型糖尿病（DM）高危个体，随访长达8年，对每季一次的样本进行深度纵向分析，包括标准和增强（如可穿戴设备监测）临床测试和多组学数据；② 鉴定出≥67个临床相关健康信息（如风险基因），涉及代谢、心血管、肿瘤等方面的多个分子通路，并开发了使用组学数据的胰岛素抵抗预测模型；③ 随访期间9人诊断为DM，纵向分析揭示出发展为DM的不同生理变化轨迹，提示DM发病的个体差异；④ 大部分参与者都在饮食和锻炼等方面采取了改变措施。

A longitudinal big data approach for precision health
05-08, doi: 10.1038/s41591-019-0414-6

【主编评语】每个人的健康情况都是个性化的，因而精准医疗被认为是未来医学的发展方向。《Nature Medicine》近期发表来自斯坦福大学的另一项队列研究，对109名糖尿病风险个体进行临床和多组学（基因组、转录组、蛋白质组、免疫组、代谢组、微生物组）数据的长期追踪，表明这种个体化的深度纵向大数据分析，能在早期检测到健康状态变化/恶化的苗头，有助于实现使个体化早期疾病预防，也为阐释相同疾病的不同发病机制带来启示。（@李丹宜）

Nature子刊：用群体生态学视角研究微生态

Nature Medicine[IF:32.621]

① 解读菌群与疾病的关联，需要全面了解不同区域、不同时间段的菌群间互作、菌群-宿主互作，以及菌群对环境改变的反馈；② 需要开发可统一多组学数据的菌群分析方法；③ 共生菌群的建立影响后期菌群演替和宿主健康，探索菌群建立的影响因素和分子机制有助于开发菌群干预的治疗手段；④ 环境压力条件下，菌群的表现可分为不发生改变、改变后快速恢复、组成改变但功能不变、和彻底变化多种形式，⑤ 需要考虑宿主原有菌群的特点来开发干预手段。

Community ecology as a framework for human microbiome research
05-27, doi: 10.1038/s41591-019-0464-9

【主编评语】宿主和共生菌群间复杂的互作对宿主健康有重要影响。《Nature Medicine》近期发表前瞻性观点文章，介绍了与菌群建立、演替、紊乱和重建相关的生态学概念和理论，及其在疾病诊疗、健康维持中的作用。（@小肠君）

Nature子刊：IBD的肠道宏基因组与代谢组

Nature Microbiology[IF:14.174]

① 分析炎症性肠病（IBD）和对照个体的粪便样本（2个队列共220例），代谢组谱和宏基因组谱与肠道炎症标志物粪便钙网蛋白有广泛关联；② 鉴定出>2700个在IBD中丰度改变的代谢物，鞘脂类和胆汁酸富集，三酰基甘油和四吡咯减少，还有>50%的未知代谢物，有些可能源于菌群；③ 肠道菌群组成及其功能的变化，反映出对IBD肠道氧化应激的适应；④ 鉴定出122个与IBD相关的菌群物种与代谢物的关联；⑤ 可基于代谢组和宏基因组数据对IBD状态和亚型进行预测。

Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease
2018-12-10, doi: 10.1038/s41564-018-0306-4

【主编评语】炎症性肠病（IBD）相关的肠道菌群研究，今年取得了不少进展。美国Broad Institute的牛人Ramnik J. Xavier团队，本周在Nature Microbiology发表了最新研究，用非靶向代谢组学和宏基因组学方法，分析了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者以及非IBD个体的粪便样本，鉴定出与IBD相关的代谢物、菌群物种和酶，以及彼此间的关联，建立了基于代谢组和宏基因组的预测模型，并且这些发现在另一个独立队列样本中也大多得到验证，为深入研究IBD中菌群与代谢物的关联和机制打下基础，也提供了不少潜在的IBD诊断标志物和治疗靶点。（@李丹宜）

Nature子刊：转录组揭示IBD患者的菌群基因表达水平复杂性

Nature Microbiology[IF:14.174]

① 分析炎症性肠病患者和对照个体多个时间点的肠道菌群，得到78个配对的宏基因组和宏转录组及额外222个宏基因组数据；② 很多菌的丰度与其基因表达水平相符，但有些菌种在某些通路的转录活性上起主导作用（如普拉梭菌），对肠道健康可能极为重要；③ 有些菌虽含量丰富，活性却很低；④ 有些菌虽在患者和健康个体中含量差异不大，但基因表达水平差异很大（如普通拟杆菌）；⑤ 整合宏转录组和宏基因组数据，对研究菌群在疾病中的作用机制至关重要。

Dynamics of metatranscription in the inflammatory bowel disease gut microbiome
2018-01-08, doi: 10.1038/s41564-017-0089-z

【主编评语】这是Nature Microbiology发表的关于利用宏转录组分析工具揭示炎症性肠病（IBD）患者的肠道菌群基因表达水平差异的研究，充分说明了要结合宏基因组与转录组，才可能真正充分揭示菌群在疾病中的作用机制。只是了解了菌群的物种和基因组成，而不分析基因转录水平的差异，可能并不能充分揭示菌群的规律。很重要的宏转录组研究，特别推荐！（@李丹宜）

Nature子刊：菌群分析新手的可用工具

Nature Methods[IF:26.919]

① Qiita是一款开源、易用、快速的在线菌群对比分析平台；② 利用平台整合的QIIME2和GNPS等标准流程，可以分析自己的数据或结合数据库中的数据进行meta分析；③ Qiita对数据库收录采用严格的数据审核制，要求使用者上传最原始格式的数据，提供完整的研究及样品信息，确定数据分析时的参数，以保证能快速关联相似研究；④ Qiita能不断更新数据与注释结果，使之成为“活数据”；⑤ 截止目前，Qiita有来自世界各地超过46万份的样品、50TB的数据。

Qiita: rapid, web-enabled microbiome meta-analysis
2018-10-01, doi: 10.1038/s41592-018-0141-9

【主编评语】Rob Knight是菌群数据分析的大牛，其开发的QIIME工具是最受欢迎的分析工具之一。为了让完全不懂生物信息学的同学上手，他和团队新推出了一个在线工具，值得您拥有。（@高春辉）

Nature 子刊：HUMAnN2实现宏基因组和宏转录组种水平功能组成分析

Nature Methods[IF:26.919]

① HUMAnN2是一款快速获得宏基因组、宏转录组物种和功能组成的软件；② 与传统的纯翻译比对方法相比，采用分层式搜索策略确定物种、比对到泛基因组、对基因家族和代谢通路定量，速度更快且准确率更高；③ 结果不但获得了功能通路中具体物种组成，还建立起物种与功能的联系，可进一步研究功能组成的贡献者；④ 引入“贡献多样性”的概念，使我们从类多样性角度重新认识微生物组功能组成，以及物种间的联系。

Species-level functional profiling of metagenomes and metatranscriptomes
2018-10-30, doi: 10.1038/s41592-018-0176-y

【主编评语】HUMAnN2 可实现快速宏基因组、宏转录组的物种和功能定量，同时提供功能通路内物种组成信息。（@高春辉）

Nature超重磅公布：人类微生物组计划第二波数据！

Nature[IF:41.577]

① 人类微生物组计划1期的第二波数据，公布来自265人的1631个全新宏基因组，778万个基因；② 采用分析和组装新方法鉴定个体化微生物组特征，并明确拟杆/厚壁菌门比值不能代表菌群特异性；③ 不同部位的菌株有亚种分化枝特异性，单一基因组中存在系统发育多样性不足的物种；④ 充分鉴定出普遍存在、特定人/身体部位富集和快速/中速变化、稳定的子群；⑤ 尽管数据全面增强，但仅针对有限美国人，未充分拓展地理、遗传背景、种族和环境，局限性犹存。

Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project
2017-09-20, doi: 10.1038/nature23889

【主编评语】今天的Nature，上线了这么一篇感觉有点姗姗来迟（我们可以顺便觊觎一下美国人的效率低下么[呲牙]）的“超重磅”文献，人类微生物组计划1期的第二波分析数据公布。大家可以竞猜一下，未来几年，这篇文献的引用数会是多少？会爆表么？强烈推荐！（@蓝灿辉）

Nature：健康人的微生物组有什么特征？（2012）

Nature[IF:41.577]

① 人体微生物组计划试图解析微生物菌群结构变化对人类健康的影响。② 研究发现健康人之间身体同一位置，其代表性微生物的多样性和丰度存在着巨大的差异，甚至每个人同一位置不同位点之间也差异巨大；③ 尽管人之间的宏基因组差异巨大，但代谢途径却相对稳定，微生物组和代谢途径存在人种差异；④ 对健康人微生物组结构、功能的研究将帮助人类在流行病、生态学、应用人微生物组的新药研发和个体化用药等方面取得突破性进展。

Structure, function and diversity of the healthy human microbiome
2012-06-13, doi: 10.1038/nature11234

【主编评语】经典回顾，2012年，HMP团队在Nature上公布的重要总结性成果，对健康人共生微生物组的结构、功能和多样性进行介绍。（@蓝灿辉）

Nature：人类微生物组研究的框架（2012）

Nature[IF:41.577]

① 人体内的各种微生物及其基因对人类健康和疾病起着重要影响；② NIH资助的人类微生物组计划通过对大量不同人群宏基因组的高通量测序，得到了高质量的数据并建立了实验方法的标准；③ 研究者在242个健康人不同身体部位微生物进行16S rRNA基因和宏基因组测序，发现了5177种不同微生物；④ 大约800种人体中分离出来的参考菌群也同时被测序，这项研究对未来的研究提供了很好的框架。

A framework for human microbiome research
2012-06-13, doi: 10.1038/nature11209

【主编评语】2012年，HMP一期基本完成，其团队在Nature上公布了研究成果，认为自己为未来的研究建立起了基本框架（不知道MetaHIT团队服不服[呲牙]）（@蓝灿辉）

感谢本期日报的创作者：高春辉，沈志勋，Epi汪，米见对，李丹宜，小肠君，华南农大-米见对，刘永鑫，蓝灿辉

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