大肠癌免疫治疗现状如何？| 热心肠日报

今天是第1197期日报。

结直肠癌免疫治疗现状（综述）

Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]

① 基于转录组分类，CRC被分为四类一致性分子亚型（CMS）；② 克服免疫检查点阻碍、筛选合适患者可提高免疫疗效，因此需发掘更多候选标志物（如MSI-H:dMMR、PD-L1等）；③ 阻碍免疫抑制性检查点（如PD-1、PD-L1、CTLA-4）可使具有MSIH:dMMR特征的mCRC患者获益；④ 免疫治疗与传统CRC联合治疗（如化疗、小分子抑制剂、靶向单抗、放疗）疗效需更多临床试验验证；⑤ 更多新颖治疗可提高患者自体抗肿瘤免疫反应，如过继性T细胞治疗和肿瘤疫苗疗法。

Immunotherapy for Colorectal Cancer: A Review of Current and Novel Therapeutic Approaches
05-09, doi: 10.1093/jnci/djz09

【主编评语】尽管免疫治疗深刻改变多种晚期恶性肿瘤治疗现状，但对于结直肠癌患者，仅具有微卫星不稳定性高：DNA错配修复缺陷（MSI-H:dMMR）特点的患者能从中受益。目前有三种抗体药经FDA批准用于治疗具有MSI-H:dMMR特点的转移性结直肠癌（mCRC）患者。无数正在进行的随机对照试验旨在将免疫治疗用于mCRC患者的治疗。本综述总结了目前CRC免疫治疗的现状，希望未来更多的试验可以改变目前CRC免疫治疗的困境。（@Lexi）

编辑肠道菌群或可降低大肠癌风险

Journal of Experimental Medicine[IF:10.892]

① 建立慢性炎症和肠炎相关结直肠癌（CAC）小鼠模型，并引入大肠杆菌菌株，分析癌症发生率；② 肠杆菌菌株在结肠炎模型中与钼酶依赖的代谢途径相关，口服钨酸钠可抑制大肠杆菌钼酶的活性，减少大肠杆菌在肠道内的定植；③ 限制肠杆菌科细菌的生长可控制肠道炎症，降低结直肠癌发生率；④ 口服钨酸钠治疗可降低肠道炎症，抑制大肠杆菌素引起的肿瘤发生；⑤ 慢性炎症中，靶向促肿瘤肠杆菌代谢有望抑制肠道菌群失衡引发的恶性肿瘤。

Editing of the gut microbiota reduces carcinogenesis in mouse models of colitis-associated colorectal cancer
07-29, doi: 10.1084/jem.20181939

【主编评语】慢性炎症和肠道微生物群失调均为结直肠癌风险因素，最新发表在Journal of Experimental Medicine上的文章研究了精准编辑肠道微生物代谢和组成对小鼠肠炎相关结直肠癌发生的影响。研究证明了通过靶向促肿瘤肠杆菌的代谢可以降低小鼠肠炎相关结直肠癌发生率。（@Lexi）

前蛋白转化酶失活创造出良好肿瘤免疫微环境

Cancer Research[IF:8.378]

① 与健康组织相比，结直肠癌患者的癌细胞、外周血和外周血来源的CD8 T细胞中前蛋白转化酶（PCs）表达模式发生变化；② 使用PC抑制剂抑制T细胞中PC表达可促进T细胞增殖，并抑制T细胞凋亡、PD-1表达及T细胞耗竭，因此提高T细胞杀伤功能；③ 体内实验中，抑制PC表达可增强杀伤性T细胞肿瘤浸润能力，提高肿瘤杀伤性；④ 机制上，抑制PC表达可阻碍Notch前体蛋白水解成熟、抑制calcium/NFAT及NFκB通路、增强ERK活化，从而抑制PD-1表达。

Inactivation of proprotein convertases in T cells inhibits PD-1 expression and creates a favorable immune microenvironment in colorectal cancer
07-29, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0086

【主编评语】前蛋白转化酶（PC）家族包含7个家族成员：furin、PC1、PC2、PC4、PACE4、PC5以及PC7。PC将其未成熟底物转化为有功能的分子，在维持稳态及多种病理条件下起到关键作用。最新发表在Cancer Research上的研究发现在结直肠癌中，PC表达模式发生变化。抑制PC表达可抑制Notch、calcium/NFAT及NFκB通路，促进ERK活化，从而抑制PD-1表达，进而促进T细胞肿瘤浸润能力及提高T细胞肿瘤杀伤功能。（@Lexi）

辅助腹腔内高温化疗对局部晚期结直肠癌患者无明显疗效

The Lancet Gastroenterology and Hepatology[IF:N/A]

① 纳入204位局部晚期结直肠癌患，手术切除原发灶前，接受辅助HIPEC及辅助系统化疗患者为实验组，只接受辅助系统化疗患者为对照组；② 实验组中，19位（19%）患者确诊为腹膜转移，其中9位在辅助HIPEC前外科探查时确诊、8位在例行随访阶段确诊、2位在术后18个月腹腔镜检查时确诊；③ 对照组中，23位（23%）患者确诊为腹膜转移，其中7位术后18个月腹腔镜检查时确诊、16位在例行随访阶段确诊；④ 两组患者术后18个月无腹膜转移生存无显著差异；

Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): a multicentre, open-label, randomised trial
07-29, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30239-0

【主编评语】近1/4局部晚期（T4期）或穿孔性结直肠癌患者面临腹膜转移的风险，且无有效疗法。该试验旨在确定辅助腹腔内高温化疗（HIPEC）对于局部晚期结直肠癌患是否有效。从2015年4月1日到2017年2月20日，该多中心、非盲、随机试验在荷兰9所医院共纳入204名局部晚期结直肠癌患，根据是否在手术切除原发灶前接受辅助HIPEC分为实验组和对照组。结果表明对于T4期或穿孔性结直肠癌患者，辅助HIPEC与奥沙利铂联用未能提高患者术后18个月无腹腔转移率。本试验不提倡常规使用辅佐HIPEC对局部晚期结直肠癌患进行治疗。（@Lexi）

南京医科大学：中国人群胃癌易感基因分析

Gut[IF:17.943]

① 对3771例胃癌和5426例对照进行靶向测序和功能注释，确定变异基因和候选基因的功能；② 中国人群鉴定出12个与胃癌风险相关的位点，包括两个新位点：3q11.2的rs7624041和4q28.1的rs10029005；③ 5p13.1位点rs59133000的C等位基因通过增加NF-κB1亲和力、减弱启动子活性，从而降低抑癌基因PRKAA1表达；④ 10q23.33位点rs3781266[C]–rs3740365[T]通过控制增强子上POU2F1和PAX3的结合基序，提高NOC3L表达，促进胃癌发生。

Meta-analysis of genome-wide association studies and functional assays decipher susceptibility genes for gastric cancer in Chinese populations
08-05, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318760

【主编评语】为综合描述中国胃癌易感基因特征，南京医科大学靳光付团队在Gut上最新发表研究，荟萃分析了四个全基因组关联研究，结合其他五项研究，共分析了中国人群中10806例胃癌及13749例对照。通过靶向测序、功能注释、体内外实验等方式，破解了5p13.1和10q23.33位点的基因突变影响胃癌发生发展的机制。（@Lexi）

对肝癌系统治疗成败的思考（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 对肝细胞癌治疗方法的演变和未来面临的挑战需批判地看待；② 提高整体生存率是晚期肝细胞癌治疗的主要目标，而反应率等替代终点的使用缺乏科学证据；③ 治疗效果的评判标准应不断发展，以使已验证的活性启动期信号转变为III期试验；④ 试验设计和分析应包括新的临床特征，如进展模式和早期治疗的不良事件的模式；⑤ 在临床特征有限的不明确目标人群中进行的III期试验可能提供不可靠的结果；⑥ 肿瘤异质性和预后效果与治疗联系的缺乏阻碍分子分层。

Insights into the success and failure of systemic therapy for hepatocellular carcinoma
08-01, doi: 10.1038/s41575-019-0179-x

【主编评语】索拉非尼被批准使用之后，通过与新药物联合使用，肝细胞癌系统治疗有了很大提升。索拉非尼引入了新的肝癌治疗理念：始终以药物为基石的晚期肝癌治疗中，靶向肝癌发生标记物可改变其惨淡的预后。受试患者的筛选、对预后和终点的判断都是临床试验设计中的重大难题。另外，目前用于确定治疗反应或进展的标准可能会影响医生做出合适的临床判断。本综述讨论了肝癌系统性治疗的进展并总结了大量临床试验。尽管新的治疗方式如靶向治疗和免疫治疗等被迅速且大量使用，但是基于过去成败经验积累而设计的临床试验依旧至关重要。（@Lexi）

Cell子刊：高胰岛素血症促胰腺癌发展

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 高胰岛素血症与胰腺导管腺癌（PDAC）相关，但其因果关系尚不明确；② 胰岛素促胰岛细胞有丝分裂，但无直接证据证明高胰岛素血促肿瘤发生发展；③ 内源性胰岛素增加促进高脂饮食介导的癌前胰腺上皮内瘤变（PanIN）及胰腺癌发生；④ 高胰岛素血促PanIN原因之一或在于促进PanIN相关纤维发生，抑或PanIN增加导致纤维化程度升高；⑤ 未来研究应提供PDAC早期起源过程中更具体的时间进展，并关注胰岛素在PDAC进展中的作用。

Endogenous Hyperinsulinemia Contributes to Pancreatic Cancer Development
08-01, doi: 10.1016/j.cmet.2019.07.003

【主编评语】包括胰腺导管腺癌在内的癌症常与肥胖和糖尿病相关，因此推测不良环境和生活方式或是重要的致癌因素，而目前肥胖和二型糖尿病的致癌机制尚不明确。肥胖和二型糖尿病与循环胰岛素、葡萄糖水平以及系统性低炎症水平等因素相关，而这些因素与肿瘤发生发展密切相关。Cell Metabolism上发表的一项最新研究，第一次将高胰岛素血症与高血糖症区分开，单独研究了高胰岛素血症与胰腺导管腺癌的因果关系，提供证据证明内源性高胰岛素血症促进胰腺癌发展。（@Lexi）

口腔菌群在口腔鳞状细胞癌中的作用

mSystems[IF:6.519]

① 4-NQO处理小鼠，建立口腔鳞状细胞癌（OSCC）模型；② 在OSCC无菌小鼠中接种2种不同的菌群：来自健康小鼠的口腔菌群、来自OSCC小鼠的口腔菌群，对照组不接种菌群；③ 相比于对照组，接种了不同菌群的小鼠的肿瘤数量及大小显著增加；④ 相比于未接受4-NQO处理的小鼠，OSCC小鼠肿瘤样本的菌群多样性显著增加；⑤ 宏转录组分析揭示了OSCC相关的代谢谱，包括氮转运、应激反应、物种间互作、Wnt信号通路调节、氨基酸及脂质生物合成相关基因的过表达。

The Oral Mouse Microbiome Promotes Tumorigenesis in Oral Squamous Cell Carcinoma
08-06, doi: 10.1128/mSystems.00323-19

【主编评语】来自mSystems上发表的一项最新研究，发现口腔菌群的定殖促进了口腔鳞状细胞癌小鼠模型的肿瘤发生及发展，并鉴定出了与口腔鳞状细胞癌相关的口腔菌群特定代谢变化。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：Lexi，吴芹，Sunny，沈志勋

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