肿瘤专题：大肠癌防治，近期研究有哪些新启示？| 热心肠日报

今天是第1189期日报。

PDE5抑制剂或可降低良性结直肠肿瘤男性患者的结直肠癌风险

Gastroenterology[IF:19.233]

① 磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂具有抗癌活性，减少结直肠癌（CRC）风险，但缺乏人群研究数据；② 纳入瑞典医院的3.6万名良性结直肠肿瘤的男性患者（4823名使用过PDE5抑制剂），分析PDE5抑制剂与CRC风险的关联；③ 使用过PDE5抑制剂的患者的CRC发病率为2.64/1000人-年，而未使用过PDE5抑制剂的患者的CRC发病率为4.46/1000人-年；④ PDE5抑制剂的使用与CRC风险呈显著负相关，CRC风险降低与PDE5抑制剂累积剂量的增加相关。

Use of Phosphodiesterase 5 Inhibitors Is Associated With Lower Risk of Colorectal Cancer in Men With Benign Colorectal Neoplasms
05-16, doi: 10.1053/j.gastro.2019.05.012

【主编评语】磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂被认为具有预防结直肠癌的作用。来自Gastroenterology上发表的一项研究显示，在良性结直肠肿瘤的男性患者中，PDE5抑制剂的使用与随访期间发生结直肠癌的风险降低显著相关，提示PDE5抑制剂或有预防性作用。（@沈志勋）

抗类风湿药与放疗联用提高结直肠癌疗效

Clinical Cancer Research[IF:8.911]

① 金诺芬是一种含金元素的抗类风湿药，通过抑制去泛素化酶抑制剂阻碍蛋白酶体降解；② 检测金诺芬对小鼠皮下移植CT26结直肠癌细胞和体外培养人结直肠癌类器官辐射应答的影响；③ 在两种模型中，金诺芬都可防止辐射中毒、激活p53/p21介导的可逆性细胞周期阻滞、改善生存率；④ 金诺芬还可通过多种方式抑制恶性组织生长，如抑制蛋白酶体降解、介导内质网应激/未折叠蛋白反应、 激活细胞凋亡；⑤ 金诺芬可与放疗联合治疗，提高腹腔肿瘤疗效。

Auranofin Protects Intestine against Radiation Injury by Modulating p53/p21 Pathway and Radiosensitizes Human Colon Tumor
08-01, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2751

【主编评语】腹腔肿瘤中，健康肠上皮细胞的辐射敏感度是放射性疗法的主要限制因素，使辐射毒性只在肿瘤组织而非健康组织中积累的放射致敏剂尚不能满足需求。肿瘤细胞对蛋白酶体抑制导致的细胞毒性的敏感性远高于正常细胞，因此抑制蛋白酶体降解逐步发展为一种抗肿瘤治疗策略。最新发表在Clinical Cancer Research上的报道研究了一种通过抑制去泛素化酶抑制剂，从而阻碍蛋白酶体降解的抗类风湿药物金诺芬对结直肠癌放疗的增敏作用及原理。该研究为金诺芬-放疗联合治疗提高腹腔肿瘤疗效提供理论依据。（@Lexi）

国内团队：DNA载体递送系统高度靶向结直肠癌

Journal of Controlled Release[IF:7.901]

① 治疗性多肽的智能递送能够靶向细胞内信号通路，具有高度特异性，有望用于肿瘤治疗；② DNA四面体（TD）可搭载不同数量及空间构造的FAS多肽和FK-16多肽；③ TD搭载三个FAS多肽导致FAS受体三聚化增强细胞凋亡；④ TD-3(TFM)3(FAS) (TFM: TAT + FK-16 + MMP-2/9)到达肿瘤微环境后，对MMP-2/9敏感的多肽介导FK-16释放，TAT介导其进入细胞内部，诱导细胞凋亡和自噬；⑤ TD-3(TFM)3(FAS)展现出良好的抗癌效果和靶向特异性，对正常细胞影响较小。

Polypeptide-engineered DNA tetrahedrons for targeting treatment of colorectal cancer via apoptosis and autophagy
07-10, doi: 10.1016/j.jconrel.2019.07.012

【主编评语】相比于传统的纳米递送系统，DNA纳米结构的显著优势在于可精确组装纳米级微粒、精确控制被递送药物的数量及空间位置，此外DNA纳米结构具有生物相容性和非免疫原性。来自郑州大学的研究团队在Journal of Controlled Release发文报道了一种基于经典手段构建的多功能DNA四面体，可作为载体向肿瘤细胞精确递送治疗性多肽，如FAS、FK-16肽段，从而诱导肿瘤细胞凋亡和自噬。该药物递送系统表现出良好的抗癌效果和高度靶向特异性。（@Lexi）

寻找与CRC、IBD相关肠道菌群基因的新方法

Microbiome[IF:10.465]

① 通过近似最近邻（ANN）算法，将数百万肠道菌群基因通过共丰度的方法集合成基因群，将基因群作为菌群宏基因组分析的基础单位；② 用上述方法得到了数千个高质量的共丰度基因群（ CAG），这些CAG代表微生物全基因组和局部基因组；③ 用上述方法分析已发布的肠道宏基因组数据，发现与炎症性肠病、结直肠癌与特定CAG的相关性具有可重现性，可以在多个独立的人群研究中得到验证；④ 鉴别与疾病相关的CAG有助于发现有临床价值的菌株和机制研究。

Clustering co-abundant genes identifies components of the gut microbiome that are reproducibly associated with colorectal cancer and inflammatory bowel disease
08-01, doi: 10.1186/s40168-019-0722-6

【主编评语】分析共丰度基因群（ CAG）有助于简化从基因层面研究菌群的方法。近期Microbiome发表一种新的数据处理方法，将CAG作为基础单位进行基因水平的菌群分析，并用该方法验证了一系列结直肠癌、炎症性肠病人群研究中与疾病相关的CAG。该数据计算方法有助于在基因层面揭示肠道菌群与人体健康的关系。（@小肠君）

癌症激素治疗与IBD复发风险

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:7.958]

① 纳入447例乳腺癌或前列腺癌的炎症性肠病（IBD）患者，其中400名为非活动性IBD，47名为活动性IBD；② 癌症诊断和治疗的耐受性与IBD活动性无关，但在治疗期间，活动性IBD更有可能需要接受住院治疗；③ 在非活动性IBD患者中，接触免疫调节剂、激素单一治疗、细胞毒性和激素联合治疗均会增加IBD复发的风险，而活动性患者无显著危险因素；④ 仅接受细胞毒性化疗的患者有防止IBD复发的趋势；⑤ 激素治疗的IBD患者应密切监测IBD复发的迹象。

Hormone Therapy for Cancer is a Risk Factor for Relapse of Inflammatory Bowel Diseases
07-11, doi: 10.1016/j.cgh.2019.06.042

【主编评语】激素避孕被认为和炎性肠疾病（IBD）复发相关，而癌症激素治疗是否也与IBD复发相关尚不清楚。本回顾性队列研究收集并分析了从1997到2018年被诊断为乳腺癌或前列腺癌的IBD患者相关数据，发现接受激素治疗的癌症患者IBD复发风险增加。（@Lexi）

Science子刊：结直肠癌抑制因子——Zic家族蛋白

Science advances[IF:12.804]

① 在HCT116细胞中敲除Zic5导致细胞糖酵解程度增加、对低葡糖诱导的细胞凋亡抗性增加；② Zic5在转录水平上抑制糖酵解相关基因表达；③ Zic5缺失促进GLUT1/SLC2A1基因表达，增加GLUT1蛋白水平和葡萄糖摄取；④ β-Catenin/TCF7l2复合体可作为中心枢纽招募Zic5并进行转录调控，β-catenin或TCF7l2缺失降低Zic5与核染色质结合；⑤ 提示在结直肠癌中，Wnt/β-catenin通路通过GLUT1影响Zic蛋白功能及葡糖代谢。

β-Catenin/Tcf7l2–dependent transcriptional regulation of GLUT1 gene expression by Zic family proteins in colon cancer
07-31, doi: 10.1126/sciadv.aax0698

【主编评语】小脑锌指（ZIC）蛋白在组织发育过程中发挥重要作用，近来有研究报道Zic家族蛋白在结直肠癌发生发展中起到潜在肿瘤抑制因子的作用，但其具体功能及机制尚不清楚。发表在Science Advances上的最新研究通过在细胞系中敲除Zic5基因，分析其染色体定位模式和其转录调控的靶基因表达，发现Zic5与β-Catenin/TCF7l2复合体结合后在转录水平上调节GLUT1表达，影响细胞对葡萄糖摄取和胞内糖酵解水平。干扰Wnt/-catenin–Zic5轴调节的需氧糖酵解为靶向结直肠癌细胞的抗肿瘤治疗提供新策略。（@Lexi）

Nature子刊：lncRNA GLCC1促进结直肠癌的机制

Nature Communications[IF:11.878]

① 在队列1（95名结直肠癌患者）中发现lncRNA GLCC1在肿瘤组织中的表达显著上调；② 在队列2（90名结直肠癌患者）中发现GLCC1的高表达于较低的总生存期相关；③ 在葡萄糖饥饿的条件下，结直肠癌细胞中表达的GLCC1上调，通过增强糖酵解以支持细胞的生存及增殖；④ 机制上，GLCC1通过与HSP90的直接互作，抑制转录因子c-Myc的泛素化，促进c-Myc靶基因（如乳酸脱氢酶）的表达，以促进结直肠癌细胞的糖酵解。

LncRNA GLCC1 promotes colorectal carcinogenesis and glucose metabolism by stabilizing c-Myc
08-02, doi: 10.1038/s41467-019-11447-8

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，发现lncRNA GLCC1在结直肠癌患者的肿瘤组织中显著上调，并与较差的预后相关。机制上，GLCC1通过抑制c-Myc的泛素化，促进乳酸脱氢酶等c-Myc靶基因的表达，增强结直肠癌细胞的糖酵解。（@沈志勋）

南方医科大学珠江医院：美国与欧洲年轻人的结直肠癌发病率对比

Gut[IF:17.943]

① 对美国1990-2016年间的78295例20-49岁的结直肠癌病例进行分析，并与欧洲的数据进行对比；② 美国年轻人的结直肠癌发病率逐年提升，20-29岁每年提高4.3%，30-39岁每年提高2.47%，40-49岁每年提高1.8%；③ 一些报道指出，在年轻人结直肠癌的发病率提升的同时，死亡率并未显著提升；④ 美国年轻人的结直肠癌发病率的提升速率显著高于欧洲年轻人，可能是由于美国人的肥胖率显著高于欧洲人。

Comparison of the incidence of colorectal cancer in young adults between the USA and Europe
07-31, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319391

【主编评语】南方医科大学珠江医院团队在Gut上发表的一项最新研究，对比了1990-2016年间，美国与欧洲的年轻人（20-49岁）的结直肠癌发病率变化情况，发现两个地区的年轻人结直肠癌发病率均在不断提升，而美国年轻人中的发病率上升更快。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：章台柳，Lexi，小肠君，吴芹，沈志勋

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