《细胞》：二甲双胍促长寿？又和肠道菌有关 | 热心肠日报

今天是第1208期日报。

Cell：共生菌介导二甲双胍药效的新机制

Cell[IF:36.216]

① 开发了一种可分析宿主-微生物-药物-营养互作的高通量平台；② 大肠杆菌通过PTS（磷酸转移酶系统）-Crp（转录因子）信号通路，整合来自二甲双胍和营养物质的信号；③ 二甲双胍促进细菌表达Crp，导致细菌产物胍丁胺积累，促进了宿主的脂肪酸氧化，可延长线虫和果蝇的寿命；④ 糖和氨基酸分别抑制和促进Crp及其下游的胍丁胺积累；⑤ 用计算机模拟分析4个欧洲队列，发现二甲双胍增强了糖尿病患者肠道菌群产生胍丁胺的能力。

Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy
08-29, doi: 10.1016/j.cell.2019.08.003

【主编评语】二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，也是潜在的抗衰老药。Cell发表的一项最新研究，建立了一种使用大肠杆菌和线虫的高通量筛选方法，并用该方法分析了二甲双胍如何影响共生大肠杆菌的代谢途径从而促进线虫宿主长寿的机制，揭示出介导这一作用的细菌转录因子和代谢产物，以及营养物质对该过程的影响。这种高通量方法可用于研究宿主-微生物-药物-营养之间的互作，有助于开发菌群靶向疗法，比如用营养干预来优化菌群介导的药物疗效。（@李丹宜）

Science：共生菌“遥控”胸腺MAIT细胞发育

Science[IF:41.037]

① 无菌小鼠缺少黏膜相关恒定T细胞（MAIT），但定植菌群后MAIT数量增多，胸腺中增殖的主要是RORγt+ MAIT17；② 胸腺内的MAIT发育需要定植能产生维生素B2代谢物5-OP-RU的共生菌（如表达RibD的大肠杆菌）；③ 5-OP-RU可快速跨越黏膜屏障进入胸腺，被胸腺细胞捕获并通过MHC Ib分子MR1呈递给MAIT，经T细胞受体信号活化PI3K通路，驱动MAIT细胞扩增；④ 但单独注射5-OP-RU会使小鼠胸腺内MAIT数量减少，提示MAIT生存/增殖还需要菌群诱导的其它介质。

Microbial metabolites control the thymic development of mucosal-associated invariant T cells
08-30, doi: 10.1126/science.aaw2719

【主编评语】菌群对免疫功能的调控机制仍存在很多未知。Science发表的一项最新研究发现，共生菌产生的维生素B2代谢物5-OP-RU可跨越黏膜屏障转移到胸腺，经胸腺细胞呈递，驱动RORγt+ MAIT细胞扩增。因此，共生菌可通过代谢物“遥控”胸腺内MAIT细胞的产生，来影响黏膜屏障稳态。（@李丹宜）

Science子刊：吸入性糖皮质激素可促进慢性阻塞性肺病的菌群失调和感染

Science Translational Medicine[IF:17.161]

① 分析慢性阻塞性肺病患者样本发现，使用吸入性糖皮质激素（ICS）与肺部菌群失调相关，促进了可引发感染的链球菌属增殖，该现象在小鼠模型中也得到验证；② ICS对肺部免疫的损伤依赖于对抗菌肽cathelicidin的抑制，外源性cathelicidin可预防ICS引起的链球菌在小鼠肺部菌群中的扩张、促进对细菌的清除；③ ICS使组织蛋白酶D水平升高，导致cathelicidin的降解，给小鼠使用胃酶抑素A抑制组织蛋白酶D，可减少ICS引起的肺部细菌增多。

Inhaled corticosteroid suppression of cathelicidin drives dysbiosis and bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease
08-28, doi: 10.1126/scitranslmed.aav3879

【主编评语】慢性阻塞性肺病（COPD）患者容易发生细菌感染，Science Translational Medicine本周发表的封面研究发现，COPD患者常用的吸入性糖皮质激素（ICS）治疗，与肺部细菌增殖相关，使用人肺样本的体外研究和小鼠模型的体内研究显示，ICS通过抑制肺部生成抗菌肽cathelicidin，增加细菌感染风险，在小鼠中阻断cathelicidin的降解，可抑制ICS引起的细菌负荷增加。（@李丹宜）

长读长测序协助发掘肠道菌群中的可移动基因元件

Microbiome[IF:10.465]

① PacBio长读长测序可高效鉴定染色体外可移动基因元件（eMGE），尤其有助于检测菌群中质粒的种类和丰度；② 12个粪便的菌群长读长测序共组装出82个eMGE基因片段重叠群，其中58种质粒、6种噬菌体及5种不同的肠道病毒crAssphage系首次发现；③ 上述质粒大量并广泛分布于人体肠道菌群中，新发现的质粒数量比已知肠道菌群质粒多2倍，质粒数量是染色体的3倍；④ 拟杆菌门相关质粒的数量最多，耐药基因主要分布在低丰度的变形菌门相关质粒上。

Long-read metagenomic exploration of extrachromosomal mobile genetic elements in the human gut
08-27, doi: 10.1186/s40168-019-0737-z

【主编评语】肠道菌群基因组中的可移动基因元件对于微生物进化、菌群-宿主互作具有重要影响。Microbiome近期发表一项研究，运用nanopore长读长测序技术，发现人体肠道菌群基因组中的可移动基因元件数量大于公共数据库中的已有数据，并发现来自拟杆菌的质粒分布广泛，还阐述了多个聚集在可移动基因元件上的基因功能。上述结果对于研究肠道菌群进化、菌群内和菌群-宿主互作具有重要参考价值。（@小肠君）

南昌大学聂少平：膳食多糖改善糖代谢的菌群机制（综述）

Trends in Food Science and Technology[IF:8.519]

① 多糖广泛存在于日常膳食中，不能被宿主胃肠酶直接消化，被认为对糖代谢相关疾病（如肥胖、糖尿病和低血糖等）有益；② 其机制为：多糖通过调节肠道菌群，抑制脂多糖、内毒素的产生，降低肠道通透性，促进免疫功能，维护肠道屏障功能；③ 多糖通过酶解系统分解成短链脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸等），直接或间接参与糖代谢途径，改善糖代谢相关的疾病；④ 多糖通过增加相应菌群的数量，改善糖代谢相关疾病，或是研究该相关疾病机制的新视角。

Effects of polysaccharides on glycometabolism based on gut microbiota alteration
08-19, doi: 10.1016/j.tifs.2019.08.015

【主编评语】Trends in Food Science and Technology近期发表了来自南昌大学聂少平团队的综述，介绍了膳食多糖改善糖代谢和相关疾病的肠道菌群机制。（@李丹宜）

JAMA子刊：组学方法助力儿童肥胖治疗

JAMA Pediatrics[IF:12.004]

① 与成人相比青春期前的肥胖儿童呈现健康代谢表型，缺少针对儿童的诊断评估参数使人们难以评价干预措施的有效性；② 高通量组学技术（比如对血液、尿液和粪便样本进行多组学分析）可揭示肥胖与健康儿童的分子差异，还有很大研究空白；③ 代谢组学研究表明，不完全氧化的脂肪酸、支链氨基酸和雄激素代谢物在肥胖儿童血液中增多，可增加糖尿病风险；④ 对肥胖儿童进行生活方式干预，只部分改善了传统代谢标志物，但在代谢组中呈现显著改善效果。

Leveraging Omics Profiling to Advance the Treatment of Pediatric Obesity
08-26, doi: 10.1001/jamapediatrics.2019.2740

【主编评语】在发达国家中，儿童肥胖已成为重要的健康问题，JAMA Pediatrics近期发表的观点文章着重讨论了组学技术在儿童肥胖的机制和疗法研究方面的应用前景，表明目前所用的传统标志物无法准确反应儿童肥胖的病理生理，而代谢组学等组学分析可弥补这一空白。（@李丹宜）

维生素E+吡格列酮可显著改善NASH

Diabetes Care[IF:15.27]

① 纳入68名同时患有2型糖尿病的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，随机分为3组，分别补充维生素E、维生素E+吡格列酮、安慰剂，干预持续18个月；② 主要终点为非酒精性脂肪性肝病评分降低2分且无纤维化进展，次要终点为NASH的缓解且无纤维化进展、组织学评分及代谢参数；③ 相比于安慰剂组，维生素E+吡格列酮组（而非维生素E组）的患者达到主要终点的比例显著升高，而维生素E+吡格列酮组及维生素E组的患者的NASH缓解率均显著升高。

Role of Vitamin E for Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial
08-26, doi: 10.2337/dc19-0167

【主编评语】微维生素E被发现可改善非2型糖尿病患者的NASH。Diabetes Care上发表的一项RCT结果，发现维生素E+吡格列酮的组合疗法可改善同时患有2型糖尿病的NASH患者的疾病活动评分。（@沈志勋）

Cell子刊：共生菌中铁与活性氧的平衡，促进线虫正常发育

Cell Host and Microbe[IF:15.753]

① 对大肠杆菌进行全基因组水平筛选，鉴定出244个基因删除突变可导致食用突变菌株的线虫发育迟缓；② 这些细菌基因突变包括编码电子传递链中的细胞色素bo氧化酶复合物和铁离子转运的基因，导致细菌内的活性氧（ROS）升高和铁浓度降低；③ 补充铁或抗氧化剂可逆转大部分突变菌株引起的线虫发育迟缓；④ 细菌中铁含量低导致ROS升高，反之亦然；⑤ 细菌铁含量低是导致线虫发育迟缓的主因，铁缺乏引起线虫的氧化应激，损伤线粒体功能，导致发育迟缓。

A Delicate Balance between Bacterial Iron and Reactive Oxygen Species Supports Optimal C. elegans Development
08-20, doi: 10.1016/j.chom.2019.07.010

【主编评语】铁是生物所必需的微量营养素，铁缺乏和过量都对健康有害。Cell Host and Microbe发表的一项研究发现，大肠杆菌中因活性氧升高或铁转运基因突变引起的铁水平降低，可导致喂饲的线虫发育迟缓。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：李丹宜，小肠君，this little piggy，张宇微，沈志勋，章台柳

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