肠脑轴专题：超强综述+研究突破 | 热心肠日报

今天是第1217期日报。

137页超强综述：详解菌群-肠-脑轴（一图读懂）

Physiological Reviews[IF:24.25]

① 肠道微生物群通过肠-脑轴调控脑功能和行为；② 无菌动物、抗生素、粪菌移植、脑成像、测序和生物信息学等是主要研究手段；③ 菌群-肠-脑轴在不同年龄阶段呈现不同的菌群组成和多样性；④ 肠道菌群与脑通过自主神经、肠神经、免疫系统、肠内分泌信号、神经递质、支链氨基酸、胆汁酸、短链脂肪酸、脊髓、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肽聚糖等途径和介质进行双向交流；⑤ 环境、饮食、遗传、压力等因素影响菌群-肠-脑轴；⑥ 菌群参与多种神经相关疾病。

The Microbiota-Gut-Brain Axis
08-28, doi: 10.1152/physrev.00018.2018

【主编评语】菌群-肠-脑轴是肠道菌群研究的热点领域，Physiological Reviews近期发表重磅长篇综述，对该领域取得的研究进展进行了非常详尽的回顾，对于相关领域的研究者，特别是刚入门的研究生，这篇综述绝对不容错过。我们将其中的配图改制为一图读懂，希望助你涨知识。（@李丹宜）

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中科院上海药物所：阿尔茨海默症新药GV-971改善疾病的肠脑轴机制

Cell Research[IF:17.848]

① 阿尔茨海默（AD）模型小鼠的肠道菌群组成随疾病进展而改变，多个细菌类群与脑内炎症性免疫细胞相关；② AD菌群变化使代谢物苯丙氨酸（Phe）和异亮氨酸（Ile）增多，驱动了促炎的辅助性T细胞1（Th1）分化和增殖，外周Th1在大脑的浸润与M1型小胶质细胞活化相关，促进了神经炎症；③ 血液中Phe和Ile浓度升高以及Th1增多的现象存在于AD患者中；④ 寡糖药物GV-971可重塑AD小鼠肠道菌群，减少Phe和Ile积累，减轻神经炎症，改善AD病理和认知损伤。

Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression
09-06, doi: 10.1038/s41422-019-0216-x

【主编评语】肠道菌群失调与阿尔茨海默症（AD）存在密切关联，中科院上海药物研究所耿美玉团队在Cell Research发表的一项最新研究，阐释了肠道菌群失调加剧神经炎症从而促进AD进展的机制，并揭示了原创药物GV-971（甘露寡糖二酸）重塑肠道菌群、减少促进神经炎症的氨基酸代谢物生成，从而改善AD的药物机理。据悉，GV-971已完成3期临床试验，可显著改善轻中度AD患者的认知损伤症状，为治疗AD带来新希望。（@李丹宜）

粪菌移植治疗小鼠阿尔兹海默症

Gut[IF:17.943]

① 建立阿尔兹海默症（AD）的转基因小鼠模型，AD小鼠的脑中出现淀粉样斑块、神经原纤维缠结和反应性胶质增生，并表现出记忆缺陷；② 与健康野生型（WT）小鼠相比，AD小鼠表现出肠道菌群组成改变、上皮屏障完整性丧失、慢性肠道和全身炎症；③ 移植WT小鼠的粪菌给AD小鼠，可改善后者的β淀粉样蛋白斑块沉积、tau蛋白病理学、神经胶质反应和认知障碍；④ AD小鼠结肠中与肠道巨噬细胞活性及血液炎性单核细胞相关的基因表达异常，粪菌移植可逆转。

Transfer of a healthy microbiota reduces amyloid and tau pathology in an Alzheimer’s disease animal model
08-30, doi: 10.1136/gutjnl-2018-317431

【主编评语】肠道菌群可能在阿尔兹海默症（AD）中发挥重要作用。来自Gut上发表的一项最新研究中，建立了AD小鼠模型，并发现移植健康小鼠的粪菌可改善AD小鼠的病理及认知，提示肠道菌群与AD发病机制之间存在的潜在因果关联，以及恢复肠道稳态或是治疗AD的潜在策略。（@沈志勋）

饮食干预或通过影响肠道菌群改善痴呆标志物

EBioMedicine[IF:6.68]

① 17名轻度认知障碍患者和对照受试者参与一项饮食干预随机双盲交叉试验；② 患者肠道菌群中多个细菌类群丰度改变，变形菌门的增多与阿尔茨海默症（AD）脑脊液标志物Aβ42/Aβ40比值正相关，粪便丙酸和丁酸与Aβ42负相关；③ 改良地中海生酮饮食（MMKD）使肠杆菌科、Akk菌属等增多，双歧杆菌属等减少，粪便乳酸和乙酸减少、丙酸和丁酸增加，与AD脑脊液标志物改善相关；④ 美国心脏协会饮食干预使柔膜菌纲增多，乙酸和丙酸水平升高，丁酸减少。

Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment
08-30, doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.032

【主编评语】EBioMedicine近期发表的一项饮食干预的初步试验结果，鉴定出与轻度认知障碍相关的潜在肠道菌群和代谢物标志物，并表明改良地中海生酮饮食可影响菌群组成和代谢物，与阿尔茨海默症标志物的改善相关。（@李丹宜）

中科院动物所：肠道菌群与神经递质互作，调节对寒冷的代谢适应

ISME Journal[IF:9.493]

① 雄性布氏田鼠在冷适应期间进食量和产热增加，伴随去甲肾上腺素（NE）等单胺类神经递质、胃饥饿素和短链脂肪酸（SCFA）的增加以及盲肠菌群的改变；② 配对喂养表明，低温暴露（而非进食量增加）影响了盲肠菌群结构；③ 菌群移植结合药物试验表明，低温菌群引起SCFA及其受体和NE的水平升高，激活肾上腺素受体通路和小肠cAMP–PKA–pCREB信号，促进产热蛋白UCP1表达；④ NE可诱导UCP1、cAMP-PKA和pCREB表达升高和肠道菌群的长期改变。

The microbiota–gut–brain interaction in regulating host metabolic adaptation to cold in male Brandt’s voles (Lasiopodomys brandtii)
08-27, doi: 10.1038/s41396-019-0492-y

【主编评语】ISME Journal近期发表了中科院动物所王德华和张学英与团队的研究，用布氏田鼠为模型，揭示了肠道菌群与宿主神经递质去甲肾上腺素的相互作用，如何调控宿主对寒冷的代谢适应，以及cAMP-PKA-pCREB信号通路在其中的关键作用。（@李丹宜）

研究菌群-肠-脑轴的多器官芯片平台

Trends in Molecular Medicine[IF:11.028]

① 菌群-肠-脑轴参与阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病的发生，患者菌群中促炎细菌增多，疾病的诱因可能在大脑之外；② 正在研发中的MINERVA平台，是一个菌群-肠-脑轴多器官芯片体外模型，可用于研究肠道菌群对大脑功能和神经退行性变的作用；③ 该设备由5个连通的器官芯片组成，依次为肠道菌群、肠上皮、免疫系统、血脑屏障和大脑芯片；④ 联合使用诱导性多功能干细胞和MINERVA，可用于研发针对患者遗传背景的个性化药物。

An Organ-On-A-Chip Engineered Platform to Study the Microbiota–Gut–Brain Axis in Neurodegeneration
08-14, doi: 10.1016/j.molmed.2019.07.006

【主编评语】老年痴呆和帕金森病等神经退行性疾病中，肠道菌群可能参与疾病的发生和进展，但目前尚缺少能证实特定菌群成员促进疾病的体外研究模型。Trends in Molecular Medicine近期发表文章，报道了由欧洲研究委员会资助的MINERVA项目，旨在开发一个能用于菌群-肠-脑轴研究的多器官芯片平台，相信会在不远的未来推进神经退行性疾病的个性化医疗研究。（@李丹宜）

靶向肠道菌群或是治疗脑瘤新思路（观点）

Trends in Cancer[IF:8.884]

① 预防脑瘤需要平衡的免疫功能，小胶质细胞和Treg的过度活化，分别通过促炎和免疫抑制来促进脑瘤；② 肠道菌群对免疫细胞有多种调控作用（诱导、训练、促成熟、抑制），进而影响细胞因子生成和免疫状态（炎症、免疫抑制），细胞因子的炎症级联失调可促进肿瘤发展；③ 菌群还可通过代谢产物（如短链脂肪酸）和影响治疗反应，来影响肿瘤进展；④ 肠道菌群失调引发的代谢异常和免疫失调，连同致癌基因突变积累，共同导致脑癌的发生。

The Gut–Brain Axis, Paving the Way to Brain Cancer
03-15, doi: 10.1016/j.trecan.2019.02.008

【主编评语】Trends in Cancer近期发表的观点文章，提出了肠道菌群在脑瘤中的作用的“齿轮模型”，认为脑瘤相关的菌群变化可带动“免疫失调”（如促进大脑炎症和免疫抑制等）和“代谢异常”两个齿轮，连同致癌基因突变积累，共同作用促进脑瘤的发生和进展；此外，菌群对肿瘤治疗干预的作用，也是影响脑瘤进展的重要一环。（@李丹宜）

自主神经系统与炎症性肠病（综述）

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.731]

① 迷走神经可在系统和肠道局部层面，发挥多效的抗炎作用；② 这种作用依赖于乙酰胆碱介导的α-7-乙酰胆碱受体活化，通过肠神经系统作用于多种肠道免疫细胞和肠上皮中的簇细胞和肠内分泌细胞，从而调节肠道屏障、炎症和菌群；③ 炎症性肠病患者中存在交感迷走失衡、功能性肠神经缺损以及下丘脑-垂体-肾上腺轴活性减弱；④ 用迷走神经调节干预上调胆碱能抗炎通路，可减少系统和肠道局部炎症，在小型临床研究中迷走神经刺激术可缓解克罗恩病。

Review article: the role of the autonomic nervous system in the pathogenesis and therapy of IBD
08-16, doi: 10.1111/apt.15433

【主编评语】肠脑神经轴在炎症性肠病（IBD）中有重要作用，Alimentary Pharmacology and Therapeutics近期发表综述，介绍了自主神经系统（特别是副交感神经中的迷走神经）在调节肠道炎症反应中的作用，以及相关疗法的研究进展，值得专业人士关注。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：吴芹，李丹宜，Mona，Echo

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