复旦团队：增强PD-1单抗疗效，果胶也可行？| 热心肠日报

今天是第1771期日报。

果胶通过改善肠道菌群组成增强PD-1单抗疗效

Theranostics[IF:8.579]

① 用广谱抗生素清除小鼠内源性肠道菌群，随后用健康人或新诊断的CRC患者的粪便灌胃进行菌群人源化；② 相比健康人粪便，用CRC患者粪便处理的荷瘤小鼠抗PD -1单抗的疗效明显受损；③ 果胶增加小鼠肠道菌群多样性并改善菌群组成，增强抗PD-1单抗对肠道菌群人源化小鼠的效果；④ 该作用与肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润和活化的增加有关，或由丁酸盐介导；⑤ 果胶促进抗PD-1单抗的疗效，或为辅助癌症免疫治疗带来新的进展。

Pectin supplement significantly enhanced the anti-PD-1 efficacy in tumor-bearing mice humanized with gut microbiota from patients with colorectal cancer
02-19, doi: 10.7150/thno.54476

【主编评语】来自复旦大学附属闵行医院的Li-Shun Wang及团队近期在Theranostics发表最新研究，发现果胶可促进荷瘤小鼠抗PD-1单抗的疗效，这与肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润和活化的增加有关，或由丁酸盐介导。近期清华大学研究团队在Cell Metabolism上发表的一项最新研究也发现肠道菌群代谢产生的丁酸盐可通过诱导ID2的表达，促进IL-12信号通路，从而直接增强小鼠CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性效应，以促进化疗药物奥沙利铂的抗癌疗效。（@Lexi）

胰腺外分泌瘤内的菌群特征

Gut[IF:19.819]

① 通过16S核糖体RNA基因扩增对18个胰腺外分泌瘤标本测序，鉴定了全部瘤内细菌DNA；② 优势门为变形菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和放线菌门，与胃肠道菌群有广泛门级相似性；③ 包含丙型变形菌、梭杆菌和双歧杆菌的肿瘤比例分别为88%、29%和12%；④ 瘤内微生物包含副球菌属（100%）、短波单胞菌属（100%）、普雷沃菌属（76%）、痤疮丙酸杆菌属（76%）和链球菌属（76%）；⑤ 通过微生物表型分析，有望识别可能有预后和/或诊断影响的细菌群落。

Composition, diversity and potential utility of intervention-naïve pancreatic cancer intratumoral microbiome signature profiling via endoscopic ultrasound
03-22, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324031

【主编评语】在手术切除的胰腺导管腺癌（PDAC）中，有76%的样本被检测到含有细菌DNA。瘤内微生物组的组成可能影响治疗药物的敏感性和疾病的生存。最新发表在Gut的研究揭示了非手术新鲜冷冻内镜超声（EUS）标本中胰腺外分泌瘤内细菌DNA组成，以揭示肿瘤微生物组的组成和多样性。（@Lexi）

中性粒细胞如何塑造大肠癌治疗反应？

Gastroenterology[IF:17.373]

① 在早期CRC中，肿瘤浸润中性粒细胞（PMN）通过miR-155下调RAD51表达水平，促进同源重组（HR）修复缺陷，抑制肿瘤生长；② 由PMN介导的DNA双链断裂（DSB）在细胞中积累，导致细胞基因毒性，并诱导非同源末端连接（NHEJ）；③ PMN诱导的HR-缺陷表型具有较低的RAD51和Ku70表达水平，对PARP1抑制剂奥拉帕尼诱导的合成致死敏感；④ 在另一个PMN诱导的HR-缺陷CRC表型中，RAD51和Ku70表达水平较高，使用NHEJ的特异性抑制剂可起到治疗作用。

Neutrophils Alter DNA Repair Landscape to Impact Survival and Shape Distinct Therapeutic Phenotypes of Colorectal Cancer
03-18, doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.027

【主编评语】肿瘤浸润中性粒细胞（PMN）是结直肠癌（CRC）的一个显著特征，可促进肿瘤杀伤细胞的细胞毒性或加重CRC患者病情。在急性结肠损伤中，PMN可增加DNA双链断裂（DSB）负担，并通过micro-RNA依赖的同源重组（HR）修复的抑制促进基因组不稳定性。最新发表在Gastroenterology的研究发现，在急性结肠损伤中，中性粒细胞可塑造DSB修复反应，影响CRC进展并增加对DNA修复靶向治疗的敏感性和耐药性。（@Lexi）

Nature子刊：mRNA甲基化修饰或影响结直肠癌治疗

Nature Communications[IF:12.121]

① 抑制脂肪和肥胖相关蛋白（FTO）促进结直肠癌（CRC）细胞系的干细胞特性，导致CRC细胞系对化疗产生耐药性；② 循环性肿瘤细胞中，FTO的表达调节其肿瘤干细胞（CSC）表型；③ FTO具有m6Am去甲基化活性，在细胞质内对mRNA进行修饰；④ 低表达FTO的病人来源肿瘤细胞中mRNA的m6Am水平增加，导致致瘤能力和化疗耐药性增加；⑤ 抑制核内m6Am甲基转移酶PCIF1/CAPAM，可完全逆转低FTO导致的表型，说明m6Am的修饰对于干细胞特性的维持具有重要作用。

FTO-mediated cytoplasmic m6Am demethylation adjusts stem-like properties in colorectal cancer cell
03-19, doi: 10.1038/s41467-021-21758-4

【主编评语】肿瘤干细胞（CSCs）对标准治疗具有耐受力，可引起转移。Nature Communications近期发表的文章，发现FTO可介导细胞质内mRNA的m6Am去甲基化，从而调控肿瘤细胞的CSC特性，调控肿瘤的生长和转移。首次证明m6Am修饰的生物学功能及其可能对结直肠癌治疗造成的不良后果。（@爱的抉择）

房静远等：风险SNP诱导的lncRNA通过激活糖酵解促进大肠癌进展

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]

① lncRNA在结直肠癌（CRC）的发生中起关键作用；② rs6695584是1q41位点中的致病性SNP，rs6695584位点的A>G变异产生BATF蛋白结合基序，改变增强子活性，激活lncSLCC1表达；③ 两个独立CRC队列研究证实了CRC组织中lncSLCC1上调，且与CRC不良预后相关；④ 机制研究发现，lncRNA-SLCC1通过与AHR相互作用转录激活糖酵解关键酶HK2的表达，从而驱动糖酵解途径，促进CRC发展；⑤ HK2在CRC组织中上调，并与lncSLCC1表达和患者存活率呈正相关。

Risk SNP-induced lncRNA-SLCC1 drives colorectal cancer through activating glycolysis signaling
02-19, doi: 10.1038/s41392-020-00446-7

【主编评语】长链非编码RNA（lncRNAs）在结直肠癌（CRC）发生过程中发挥关键作用。来自上海交通大学医学院附属仁济医院的房静远、陈豪燕、洪洁和来自上海海洋大学的张俊芳及团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表的最新研究发现，一个风险SNP介导的致癌基因lncRNA-SLCC1可通过激活糖酵解途径促进CRC发展。（@Lexi）

国内团队：用于结直肠癌治疗的奥沙利铂前药纳米颗粒

Small[IF:11.459]

① 由聚合的奥沙利铂前药（PBOXA）和小分子荧光团TQTCD构建前药纳米颗粒；② 前药纳米颗粒经1000-1700nm的近红外激光（NIR）照射后，在肿瘤内的奥沙利铂积累是游离奥沙利铂给药后的7倍；③ NIR照射后的前药纳米颗粒可诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，高效诱导抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长；④ 在结直肠癌模型小鼠中，将前药纳米颗粒与PD-L1阻断联合使用，可显著促进肿瘤内的CD8+T细胞浸润，并诱导长期免疫记忆以防止肿瘤复发，从而根除肿瘤。

Engineering Oxaliplatin Prodrug Nanoparticles for Second Near‐Infrared Fluorescence Imaging‐Guided Immunotherapy of Colorectal Cancer
03-10, doi: 10.1002/smll.202007882

【主编评语】上海药物所的于海军团队、华东师范大学的徐志爱团队、上海交通大学的丁春勇团队及内蒙古大学的王晖团队在Small上发表的一项最新研究，利用奥沙利铂前药与小分子荧光基团构建奥沙利铂前药纳米颗粒，可在近红外二区（1000-1700nm）的激光照射下，在肿瘤组织中释放出大量的奥沙利铂，并诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，从而促进抗肿瘤免疫应答。在结直肠癌小鼠模型中，联用PD-L1单抗及奥沙利铂前药纳米颗粒，可起到根除肿瘤的效果。（@Lexi）

陈廷涛、魏泓等：益生菌缓解同步放化疗引起的口腔黏膜炎

Frontiers in Immunology[IF:5.085]

① 85名局部进展期鼻咽癌患者随机等分为2组，在接受同步放化疗的同时，分别服用益生菌或安慰剂；② 益生菌组患者的口腔黏膜炎的严重程度显著低于安慰剂组患者（2、3、4级口腔黏膜炎的比例均降低，0、1级口腔黏膜炎的比例增加），CD3+、CD4+及CD8+ T细胞的比例均显著降低；③ 在大鼠模型中，益生菌可显著缓解同步放化疗诱导的口腔黏膜炎的严重程度，降低炎症应答，减少舌体组织的细胞凋亡，降低肠道屏障通透性，并恢复失调的肠道菌群。

A Phase II Randomized Clinical Trial and Mechanistic Studies Using Improved Probiotics to Prevent Oral Mucositis Induced by Concurrent Radiotherapy and Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma
03-24, doi: 10.3389/fimmu.2021.618150

【主编评语】南昌大学的陈廷涛团队及辛洪波团队、中山大学附属第一医院的魏泓团队在Frontiers in Immunology上发表的一项2期临床试验结果，发现益生菌组着（包含植物乳杆菌MH-301、动物双歧杆菌乳亚种LPL-RH、鼠李糖乳杆菌LGG-18、嗜酸乳杆菌）可显著缓解同步放化疗诱导的鼻咽癌患者的口腔黏膜炎。（@szx）

确诊前的炎症反应可能降低胰腺癌患者的生存率

JNCI-Journal of the National Cancer Institute[IF:11.577]

① 在492名美国胰腺癌患者中，确诊前的高水平血浆C反应蛋白、IL-6及TNF-α受体2分别与更短的生存期显著相关；② 相比于上述3项指标水平均低于中位数的患者，上述3项指标水平均高于中位数的患者的死亡风险显著增加57%，中位总生存期从8个月缩短为5个月；③ 在1153名美国胰腺癌患者中，相比于经验性炎症饮食模式（EDIP）评分最低的患者，EDIP评分最高的患者的死亡风险显著增加34%。

Prediagnostic Inflammation and Pancreatic Cancer Survival
03-19, doi: 10.1093/jnci/djab040

【主编评语】慢性炎症可能促进胰腺癌的起始及进展。来自Journal of the National Cancer Institute上发表的一项最新研究，在美国胰腺癌患者中发现，确诊前的高水平炎症应答与更高的死亡风险及更短的总生存期相关，长期炎症性饮食也与更高的死亡风险相关。（@szx）

GPR15或是结直肠癌治疗的潜在靶点

Cancer Research[IF:9.727]

① 结直肠癌小鼠的CD4+ Treg的比例增加与肿瘤的诱导及进展相关；② 肿瘤相关Treg主要为胸腺起源并迁移至肿瘤组织的nTreg，具有特定的迁移受体表达谱，非特异性阻断Treg迁移可抑制肿瘤生长；③ 结直肠癌小鼠的Treg高表达GPR15，而GPR15的表达与肿瘤进展相关；④ GPR15+ Treg具有Th17细胞样表型，可产生IL-17及TNF-α；⑤ GPR15缺失可抑制Treg的肿瘤浸润，以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫；⑥ 在结直肠癌患者的血液及肿瘤组织中，GPR15+ Treg显著增加。

GPR15 facilitates recruitment of regulatory T cells to promote colorectal cancer
03-16, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2133

【主编评语】结直肠癌患者的外周血及肿瘤组织中的调节性T细胞（Treg）增加。Cancer Research上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌小鼠中，Treg的浸润与肿瘤进展密切相关，而GPR15在肿瘤相关Treg中高表达。GPR15+ Treg具有类似Th17细胞的表型，并可能介导了Treg向肿瘤组织的迁移，而GPR15缺失可抑制Treg的肿瘤浸润，从而增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫应答。同时，在结直肠癌患者的血液及肿瘤组织中，也可观察到GPR15+ Treg的增加。该研究结果提示，GPR15或可作为治疗结直肠癌的新靶点。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：临床营养陈彬林，Lexi，爱的抉择，Dr.Smile，this little piggy，szx

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