巧用细菌抗癌：2篇高分文聚焦肠球菌和工程菌 | 热心肠日报

今天是第1839期日报。

海氏肠球菌抗肿瘤的多种作用机制

Cell Death and Differentiation[IF:10.717]

① 海氏肠球菌引起胸腺细胞的异常迁移，并触发系统性和肿瘤内的产IFNγ和表达CD137的效应记忆性T细胞反应；② 海氏肠球菌激活肠上皮细胞中的自噬机制并介导了ATG4B依赖性抗癌作用，这可能是由于其能增加多胺的局部递送；③ 海氏肠球菌使宿主菌群变得富含双歧杆菌；④ 与活细菌相反，经巴氏灭菌的海氏肠球菌菌体或膜囊泡没有抗癌特性；⑤ 海氏肠球菌与CD137激动剂抗体、亚精胺或动物双歧杆菌的联合使用，或可取得最优的免疫治疗效果。

Multifaceted modes of action of the anticancer probiotic Enterococcus hirae
05-11, doi: 10.1038/s41418-021-00753-8

【主编评语】肠道菌群的失调可预示癌症对免疫治疗的抵抗，而在多种肿瘤模型中，海氏肠球菌（Enterococcus hirae）定植可补偿癌症相关的失调，例如在抗生素处理小鼠中，肠球菌可恢复环磷酰胺的抗肿瘤效果，但机制未知。Cell Death and Differentiation近期发表的文章，发现海氏肠球菌活菌对于免疫、代谢、肠上皮和肠道菌群等都具有调节作用，促进抗肿瘤作用，或可用于规避目前肿瘤治疗的耐药性 。（@爱的抉择）

工程益生菌：肠癌药物递送+调节肠道菌群

Microbiome[IF:11.607]

① 基于戊糖片球菌菌株构建工程益生菌，使其携带融合了分泌信号肽的治疗蛋白P8的编码基因，构成细菌给药系统，用于结直肠癌（CRC）治疗；② CRC异种移植小鼠模型中，该菌显著减少肿瘤体积并抑制肿瘤生长；③ 口服该菌后，AOM/DSS诱导的结肠炎相关CRC小鼠表现出息肉消退和菌群多样性恢复；④ 该菌可调节肠道菌群，减轻化学诱导的菌群失调；⑤ 与菌群平衡或失调有潜在关联的特定细菌类群（如Akk菌属或Turicibacter）与其他菌群成员间呈正或负相关。

A synthetic probiotic engineered for colorectal cancer therapy modulates gut microbiota
05-26, doi: 10.1186/s40168-021-01071-4

【主编评语】细菌可用来运送抗癌药物，但使用减毒致病菌会有毒性或感染的风险。乳酸菌安全可食用且通常对健康有益，是运送抗癌药物活载体的理想选择。Microbiome近期发表的文章，基于乳酸菌——戊糖片球菌，开发出一种递送P8治疗蛋白的工程益生菌给药系统，可在小鼠模型中抑制结直肠癌，并促进肠道菌群恢复平衡。（@爱的抉择）

Nature子刊：自体粪菌移植恢复AML患者的肠道菌群多样性

Nature Communications[IF:12.121]

① 一项多中心单臂的II期临床试验，招募25例经过高强度化疗和抗生素治疗的急性髓系白血病（AML）患者，接受自体粪菌移植（AFMT）；② 高强度化疗导致菌群的α多样性指数显著降低，同时伴随肠道菌群失调，微生物群落发生显著变化，以促炎性细菌家族为主；③ AFMT后，α-多样性指数恢复到初始平均水平，相似性指数反映了病人微生物群落的恢复，试验结果达到预先指定的终点；④ 治疗过程中没有发生严重性副作用事件，尤其是没有感染相关的并发症。

Gut microbiota diversity after autologous fecal microbiota transfer in acute myeloid leukemia patients
05-25, doi: 10.1038/s41467-021-23376-6

【主编评语】急性髓系白血病（AML）经高强度化疗联合广谱抗生素，导致肠道菌群失调，促进病理状态，增加并发症的发生率。Nature Communications近期发表的文章，报道了一项利用自体粪菌移植（AFMT）治疗AML患者（经过化疗和抗生素治疗）的多中心单臂的II期临床试验，AFMT能够恢复病人失调的肠道菌群，说明对于接受高强度化疗和抗生素治疗的AML患者，AFMT用于恢复患者的肠道菌群是安全且有效的，在菌群丰富度和多样性系数等指标显示，AFMT很好地对患者的肠道菌群进行重建。（@爱的抉择）

中山三院：多功能纳米药物高效治疗结肠癌

Advanced Science[IF:15.84]

① 脂质体包裹PI3K?抑制剂IPI-549和光敏剂Ce6形成纳米药物LIC；② LIC进入结肠癌细胞CT26，激光照射产生活性氧ROS，导致肿瘤细胞的免疫原性死亡，同时释放钙网蛋白等免疫刺激信号，诱导T淋巴细胞介导的肿瘤细胞杀伤；③ IPI-549抑制MDSC的PI3K?信号，导致Arg1和ROS下调，促进MDSC凋亡，减少其对CD8+ T的免疫抑制；④ 机制上，LIC促进DC成熟和CD8+T细胞的浸润，同时减少免疫抑制Treg、MDSCs、M2样肿瘤相关巨噬细胞，显著抑制肿瘤生长。

Multifunctional Nanodrug Mediates Synergistic Photodynamic Therapy and MDSCs-Targeting Immunotherapy of Colon Cancer
05-21, doi: 10.1002/advs.202100712

【主编评语】理想的肿瘤治疗方法是消除原发肿瘤，同时激发宿主的抗肿瘤免疫反应，防止肿瘤复发和转移。中山大学附属第三医院的Wei Bo和Shuai Xintao合作在Advanced Science上发表文章，利用脂质体包裹PI3K?抑制剂IPI-549和光敏剂Ce6形成纳米药物LIC，LIC介导了光敏疗法和MDSC靶向免疫疗法的协同作用，通过光敏治疗诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，而MDSC靶向免疫治疗可减少MDSC对T细胞的免疫抑制，调节免疫微环境，显著抑制肿瘤生长。同时增加脾脏的效应记忆T细胞，或可形成良好的免疫记忆预防肿瘤的复发和转移。（@爱的抉择）

结直肠癌转移灶对治疗反应的异质性

Cancer Research[IF:9.727]

① 对5项III期临床试验的2802例结直肠癌患者的11404个转移灶进行分析，转移灶对治疗的响应具有异质性；② 约60%的患者至少有一个病灶的反应与总体的肿瘤大小所反映出来的反应性相反；③ 病灶间异质性较高与病人较短的无进展生存期和总生存期有关；④ 靶向治疗联合标准化疗可减少病灶间的异质性，对肝脏的病灶治疗效果优于单纯化疗；⑤ 与肺和淋巴结转移病灶相比，肝转移病灶对治疗的良好反应（>30%的收缩率）与患者总生存期的延长相关。

Spatiotemporal Heterogeneity Across Metastases and Organ-Specific Response Informs Drug Efficacy and Patient Survival in Colorectal Cancer
02-15, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3665

【主编评语】RECIST标准指南中，病变总数通常用于评估患者对治疗的客观反应，但这种评估忽略了转移瘤对治疗响应的异质性。Cancer Research近期发表的文章，对2802例结直肠癌患者的11404个转移灶进行分析，发现转移灶之间对治疗的响应性具有异质性。而且，转移瘤对治疗反应的时空异质性决定了药物的治疗效果和患者生存率，可用于改善目前的治疗评估方法和患者预后。（@爱的抉择）

哈尔滨医科大学：基因调控因子或有助于结直肠癌的CMS分类

Briefings in Bioinformatics[IF:8.99]

① 一致性分子亚型（CMS）的结直肠癌中，鉴定出235个功能性基因调控因子（FGR）；② FGR表现出显著的多组学改变，影响细胞系生长，并在肿瘤驱动基因和通路上富集；③ 不同CMS亚型中，相同FGR具有不同的作用，例如CMS1的抗肿瘤免疫通路主要被FGR（如STAT1和CREBBP）激活，而CMS2-4的抗肿瘤通路则被抑制；④ FGR介导免疫细胞受体结合配体的异常表达，调节CMS亚型的肿瘤微环境；⑤ FGR的表达特征形成一个更优的CMS分类标准，同时避免样品组成的影响。

Multilevel prioritization of gene regulators associated with consensus molecular subtypes of colorectal cancer
04-19, doi: 10.1093/bib/bbab077

【主编评语】共有分子亚型CMS是影响结直肠癌预后和治疗的重要因素，而基因调控因子如染色质调控因子、RNA结合蛋白和转录因子等，是肿瘤特征的重要调控因子，两者之间是否存在关联？哈尔滨医科大学的李霞和Zhao Wenyuan合作在Briefings in Bioinformatics发表文章，整合分析一致性分子亚型（CMS）的结直肠癌的基因组、表观遗传组、转录组和相互作用网络，鉴定出主要的功能性基因调控因子（FGR），发现FGR能够调控CMS的核心致瘤过程/途径。并且，FGRs的表达特征是一个优化的CMS分类器，与金标准分类器的一致性为88%，同时避免样品组成的影响。（@爱的抉择）

癌症恶病质小鼠的肝脏和肠道发生紊乱

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle[IF:9.802]

① 癌症恶病质（C26）小鼠模型中葡萄糖代谢途径发生改变，氨基酸主要用于肝脏合成APR蛋白，而非为三羧酸循环和糖异生提供燃料；② 肝脏肉碱水平降低35%，磷脂酰胆碱途径的低激活或是肝脏脂肪变性的潜在原因；③ C26模型中，乙酸和丁酸含量降低，芳香族氨基酸代谢物减少，或导致肠道菌群的改变，而瘤胃科成员是导致丁酸盐下降的主要细菌；④ 肠道转运的双倍加速是影响C26模型肠道微生物组成和活性的关键因素，导致粪便中蛋白质和氨基酸的损失。

Multi‐compartment metabolomics and metagenomics reveal major hepatic and intestinal disturbances in cancer cachectic mice
02-17, doi: 10.1002/jcsm.12684

【主编评语】Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle近期发表的文章，将质子核磁共振（1H-NMR）代谢组学与16S rDNA测序相结合对癌症恶病质小鼠进行分析，揭示出小鼠的肝脏和肠道中可能与癌症恶病质相关的代谢途径，同时探讨了恶病质对肠道菌群组成、活性和肠道转运的影响。（@爱的抉择）

结直肠癌起始如何发生？

Gastroenterology[IF:17.373]

① X连锁基因缺失可用于量化人类结肠干细胞动力学，对KDM6A阴性克隆进行分析，发现KDM6A的丢失导致干细胞在隐窝内具有竞争优势；② KDM6A阴性克隆扩增5倍，增加隐窝分裂，但隐窝融合没有增加，隐窝的融合和分裂是独立调节的；③ 即使在相对较新的克隆扩张中，隐窝也能避免过度拥挤，从而在很大程度上达到环境密度；④ 隐窝扩散容纳新的隐窝，发生于整个生命周期。⑤ 定义出扩散不能容纳新隐窝的临界裂变率，KRAS激活突变可以超过该临界裂变率。

A diffusion-like process accommodates new crypts during clonal expansion in human colonic epithelium
04-22, doi: 10.1053/j.gastro.2021.04.035

【主编评语】结直肠癌（CRC）被认为是当结肠隐窝内累积的突变负荷超过一定的阈值，导致克隆性扩张和最终的肿瘤转化时产生的。因此，定量研究正常上皮中体细胞突变的固定和随后的扩增是了解结直肠癌发生的关键。Gastroenterology近期发表的文章，发现KDM6A的优势基因突变是通过隐窝分裂，而不是融合，显著扩增。隐窝扩散过程可以容纳新形成的隐窝达到一个阈值，超过这个阈值就可能导致息肉生长。与KRAS突变相关的裂变率增加，或为KRAS引发息肉提供一个潜在的解释。（@爱的抉择）

Nature子刊：跨疾病的微生物组诊断指标或可实现！

Nature Communications[IF:12.121]

① 从物种和基因水平分析100万多个微生物特征与13个队列的7个宿主表型之间的关联性；② 冠状动脉疾病、炎症性肠病（IBD）和肝硬化具有链球菌属基因水平特征，2型糖尿病具有不同的宏基因组特征，但不与特定的物种或属相关联；③ 物种水平上，Solobacterium moorei与结直肠癌（CRC）的关联在模型中不一致，但基因水平分析显示出强烈的菌株特异性的基因关联；④ 其他独立的队列中，CRC和IBD中与疾病负相关的特征往往比疾病中富集的特征更难重复。

Gene-level metagenomic architectures across diseases yield high-resolution microbiome diagnostic indicators
05-18, doi: 10.1038/s41467-021-23029-8

【主编评语】Nature Communications近期发表的文章，提出微生物组疾病“结构”，即用一个识别模型选择相关联的平台将100万多个微生物特征与13个队列的7个宿主表型联系起来，通过量化微生物组疾病关联的保守性和异质性，并从基因水平的分析鉴定菌株特异性、交叉疾病、正向和负向的关联。研究或推动基于基因的跨疾病微生物组诊断。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：orchid，爱的抉择，大力，白蓝木

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