7文聚焦：工程菌与合成生物学重要突破 | 热心肠日报

今天是第1858期日报。

Nature 子刊：利用肠道芯片模型，评价工程细菌治疗苯丙酮尿症的效果

Nature Communications[IF:12.121]

① 开发了一种人类肠道芯片模型来模拟工程菌株在人胃肠道中的代谢活性；② 在大肠杆菌中表达苯丙氨酸氨裂解酶，构建工程菌株SYN5183，这株细菌能够在人肠道芯片模型中降解苯丙氨酸(Phe)；③ SYN5183以剂量依赖的方式降解肠道中的Phe，并以剂量依赖的方式产生Phe的代谢物反式肉桂酸酯；④ 连续高剂量 SYN5183 干预会损害芯片模型的肠道屏障功能；⑤ 肠道芯片模型系统，以及基于生理的数学模型，可以用来预测工程菌株在体内的功能。

Characterization of an engineered live bacterial therapeutic for the treatment of phenylketonuria in a human gut-on-a-chip
05-14, doi: 10.1038/s41467-021-23072-5

【主编评语】Nature Communications发表的文章中，开发了一种代表上消化道的人体肠道芯片模型，将能够表达苯丙氨酸氨裂解酶的工程细菌SYN5183应用于模型后，能导致生物标志物TCA（苯丙氨酸氨裂解酶代谢苯丙氨酸的产物）的剂量依赖性增加，同时系统性苯丙氨酸下降26.9%。使用数学模型进行模拟，校准了体外肠道芯片的结果后，显示与以前发表的非人灵长类动物的体内结果高度相关。本研究结果提示，肠道芯片模型为预测候选菌株在体内的功能提供了一个框架。（@nana）

Nature 子刊：利用工程细菌控制线虫基因表达，调节线虫的生理和行为

Nature Communications[IF:12.121]

① 将GFP 基因置于一个双向lac启动子的控制下，IPTG诱导能促使大肠杆菌生成GFP RNA；② 工程化细菌喂给线虫后，线虫GFP表达会受到抑制，调节IPTG诱导剂的浓度，可以改变GFP表达的水平；③ 与逻辑门：信号分子Ara 和aTc同时存在时，细菌gfp、sbp-1和unc-22基因转录生成相应的RNA，干扰线虫基因的表达；④ 或逻辑门：信号分子Ara 和aTc其中一个或两者同时存在时，细菌gfp、sbp-1和unc-22基因转录生成相应的RNA，干扰线虫基因的表达。

Programming gene expression in multicellular organisms for physiology modulation through engineered bacteria
05-11, doi: 10.1038/s41467-021-22894-7

【主编评语】合成生物学的一个核心目标是可预测和有效地重新编程生命系统。由于系统的复杂性，动物生理学编程对于合成生物学仍然是一个挑战。Nature Communications近期发表的文章，提出一个细菌-线虫共生系统，在该系统中，工程大肠杆菌能识别外部信号，并通过RNA干扰秀丽隐杆线虫的gfp、sbp-1和unc-22基因来调节动物基因表达、扭动表型和脂肪代谢。通过在细菌中使用遗传电路来控制这些RNA的表达，可以用逻辑门来编程模拟秀丽隐杆线虫的生理学。本研究结果提示，利用细菌RNA或代谢产物作为媒介来编程高等生物基因表达或有助于细菌和动物之间的相互作用研究。（@nana）

Nature子刊：在单个酵母中表达合成宏基因组（观点）

Nature Communications[IF:12.121]

① 将合成生物学应用于适应性生态系统（如葡萄酒酵母群落）的复杂性研究中，有助于我们理解微生物群落内部成员的相互作用，并评估、测量和控制复杂的生物系统；② 合成系统中的全部功能基因并封装在单个细胞中面临着巨大挑战，包括如何找到关键基因，如何从头合成大的人工基因组，以及如何精准调控多个功能基因有序发挥功能等；③ SCRaMbLE系统可以有力完成人工染色体的重组修饰，多组学分析可以找到关键基因。

Seeding the idea of encapsulating a representative synthetic metagenome in a single yeast cell
03-11, doi: 10.1038/s41467-021-21877-y

【主编评语】合成宏基因组学可以通过揭示单个细胞中捕获的微生物群落的简单性，来理解微生物生态系统的复杂性。因此从理论上来说，一个携带有代表性合成宏基因组的酵母细胞可以揭示多物种相互作用的复杂性，Nature Communications发表的观点文章，以酿酒酵母发酵产葡萄酒为例进行了说明。（@nana）

Nature 子刊：合成基因电路用于感知、响应种群的变化

Nature Communications[IF:12.121]

① 依据大肠杆菌群体感应（QS）原理，构建产生不同QS分子的超级蓝光和超级黄光菌株，实现共抑制状态；② 将荧光菌株以不同比例接种共培养，其荧光图案的渐变变化是由占比多数的菌合成QS信号分子引发，而不是由群体数量、荧光模式造成的；③ 构建的响应QS信号分子的荧光蛋白菌株，占比少数的菌可以通过产生信号分子对共培养菌产生抑制；④ 两种工程菌群不仅表现出依赖于接种比例的基因表达模式，还能对接种比例的变化做出动态响应。

Majority sensing in synthetic microbial consortia
2020-07-21, doi: 10.1038/s41467-020-17475-z

【主编评语】设计可预测地响应菌群/株组成变化的分布式电路颇具挑战。Nature Communications发表的文章，开发了一个双品系基因电路，它可以感知和响应种群中哪个品系占大多数。在这个系统中，每个菌株都会产生一个信号分子，这个信号分子会向其他菌株发出信号，使其下调自己的正交信号分子的产量。这种共同抑制的联合体将基因表达与菌株的比例而不是种群大小联系起来。同时，利用构建的数学模型，发现决定该菌体平均动态行为的主要机制是：由QS信号、细胞生长、蛋白质的酶降解和诱导物浓度共同抑制。本研究结果提示，简单的基因电路可以用于多细胞合成系统来感知和响应种群的状态。（@nana）

Nature子刊：肠道多形拟杆菌基因回路的自动化设计

Nature Biotechnology[IF:36.558]

① 在多形拟杆菌中，利用Cello设计了一组基于单引导RNA(CRISPR-dCas9)的非门/或非门基因表达通路，并进一步制定了该通路中的传感器、执行器和用户约束文件；② 设计得到的基因回路整合了胆汁酸和脱水四环素响应信号的传感器，或设计成用来区分生物产物释放前后人类肠道环境的传感器；③ 该基因回路在实验室条件下至少稳定存在12天，并且在体外人体肠道模型系统中，可在与初级结肠上皮单层相关的细菌中起作用。

Genetic circuit design automation for the gut resident species Bacteroides thetaiotaomicron
2020-03-30, doi: 10.1038/s41587-020-0468-5

【主编评语】多形拟杆菌是一种人体肠道共生细菌，有望作为肠道中的治疗细菌。治疗性细菌需要具备根据肠道内外的情况开启不同的基因表达程序的特性。然而，在多形拟杆菌中缺少相应的可根据肠道环境自行调节基因表达的操作元件。Nature Biotechnology发表的文章，针对此问题进行了研究，报告了如何在多形拟杆菌中进行遗传电路的自动化设计。（@nana）

国内团队：基于垂直和水平方向群体感应的多细胞交流（综述）

Trends in Microbiology[IF:13.546]

① 关于QS（群体感应）的研究已经从分子水平发展到菌株水平和群落水平；② 基于QS的互作可以分为垂直互作（基于群体感应的细菌-噬菌体互作和细菌-宿主互作）和水平互作（基于QS的两株细菌和多株细菌间的互作）；③ 微生物可以产生和/或响应与宿主相同的信号分子；④ 基于水平QS的互作可用于构建多组分合成菌群；⑤ 操纵各种QS信号的水平，如AI-2，吲哚，DSFs和CAI-1，可影响QS通信网络，进而减少抗生素耐药性和缓解肠道菌群失调等。

Vertical and horizontal quorum-sensing-based multicellular communications
05-18, doi: 10.1016/j.tim.2021.04.006

【主编评语】群体感应（Quorum sensing，QS）在微生物系统中起着重要的作用。Trends in Microbiology发表的来自天津大学乔建军和刘春江团队的综述文章，将基于QS的互作分为垂直互作和水平互作。对于垂直互作，综述主要讨论了自然微生物系统中噬菌体、细菌和宿主之间基于QS信号和激素的相互作用。而对于水平互作，文章强调了多组分合成微生物菌群基于QS互作的操作。同时，文章还介绍了操纵“QS通信网络”在天然和合成微生物系统中的最新应用，并进一步提出了未来设计不同QS通信网络的关键挑战。推荐阅读！（@nana）

利用合成生物学操纵微生物群落群体感应（综述）

Trends in Microbiology[IF:13.546]

① 群体感应（QS）是一种重要的细胞间通信方式，合成生物学可以为其提供工具和策略，解释QS如何影响这些群落的组成和功能；② 本文综述了细菌中以AI-1、AHL、AI-2为信号分子的QS通路，以及操纵此通路使细胞应答工程化的策略；③ 在胃肠道、口腔、皮肤、植物微生物群落中，合成生物学为理解QS的作用和操纵QS过程提供工具；④ 同时，控制和协调基因表达、控制群落组成、细胞间通信形成合成微生物群落，可用来探索复杂生态系统中的社会行为。

Synthetic Biology for Manipulating Quorum Sensing in Microbial Consortia
2020-04-24, doi: 10.1016/j.tim.2020.03.009

【主编评语】群体感应是一种细胞间通信的过程，研究表明群体感应在微生物群落中具有重要作用，但群体感应如何影响这些群落的组成和功能尚不清楚。合成生物学可以提供工具来探测和操纵微生物间的群体感应行为。Trends in Microbiology发表的文章，对利用合成生物学策略操纵微生物菌群落群体感应的相关策略进行了探讨。（@nana）

宿主与菌群互作新焦点：微生物结合胆汁酸MCBA（综述）

Microbiome[IF:11.607]

① 胆汁酸（BA）在肠道代谢、肝脏功能、细胞信号传导和微生物组中起关键作用；② 初级BA在肝脏中合成，而肠道微生物通过牛磺酸、甘氨酸去共轭，胆固醇核心结构脱羟基、脱氢和差向异构作用形成次级BA，增加其多样性和功能；③ 微生物‘重新共轭结合’形成微生物结合胆汁酸MCBA，机制与宿主BA形成类似但尚不清楚；④ MCBA为苯丙氨酸、亮氨酸和酪氨酸结合在胆酸或BA上，增加肠道BA多样性；⑤ MCBA影响宿主生理病理和微生物组动态，机制尚待挖掘。

Review: microbial transformations of human bile acids
06-14, doi: 10.1186/s40168-021-01101-1

【主编评语】宿主胆汁酸（BA）多样性调控肠道微生物多样性。反之肠道菌群代谢形成次级胆酸影响宿主生理。Microbiome上发表的综述，讨论了BA的化学结构多样性，与微生物相互作用的机理，并聚焦最新发现的微生物结合胆汁酸(MCBA)在肠道稳态与疾病中的作用。（@solo）

Lancet子刊：Lynch综合征家庭中结直肠癌风险的变化

The Lancet Oncology[IF:33.752]

① 纳入来自15个国家的5255个家庭（共79809名亲属），每个家庭至少3名成员，且至少1名成员携带DNA错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的突变；② 家族性风险因素导致来自六大洲成员患结直肠癌的风险存在广泛的基因内变异，都携带相同基因的致病变异或MSH2 c.942+3A>T变异；③ MLH1 和 MSH2 变异携带者的变异尤为突出，这取决于基因、性别和洲，7-56% 的携带者结直肠癌外显率低于 20%，9-44% 的超过 80% ，仅有 10-19% 的为 40-60% 。

Variation in the risk of colorectal cancer in families with Lynch syndrome: a retrospective cohort study
06-07, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00189-3

【主编评语】现有的针对DNA错配修复基因致病变异(Lynch综合征)携带者的临床实践指南是基于同一基因所有致病变异携带者的平均年龄特异性累积风险(外显率)。The Lancet Oncology发表的文章，目的是评估在同一基因致病变异携带者之间的外显率随性别和居住地的变化。结果表明，Lynch综合征携带者，特别是MLH1和MSH2变异携带者的结直肠癌风险存在很大差异，这与影响结直肠癌的强家族风险因素的存在相一致。本研究结果或有助于Lynch综合征临床管理的精确预防和早期检测。（@nana）

感谢本期日报的创作者：吴芹，nana，Johnson，Jack Chen，爱的抉择，Dr.Smile，orchid

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