吃太多红肉促肠癌？关键新机制被揪出 | 热心肠日报

今天是第1860期日报。

吃太多红肉为啥促肠癌？

Cancer Discovery[IF:29.497]

① 对来自3项美国前瞻队列研究的900个配对的结直肠癌（CRC）患者的正常和癌组织进行全外显子组DNA测序；② 发现存在DNA烷基化突变特征，而且在正常结肠隐窝中也存在类似的突变过程；③ 该特征与诊断前摄入较多加工或未加工红肉显著相关，而与其它食物摄入和生活方式因素无关；④ 该特征在结直肠远端更明显，并被预测靶向KRAS G12D、KRAS G13D和PIK3CA E5445K等癌症驱动突变，且与低生存率相关；⑤ 食用红肉或可诱导烷基化损伤而引发CRC。

Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer
06-17, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1656

【主编评语】Cancer Discovery近期发表文章，对900个结直肠癌病人进行全外显子基因测序和流行病学分析，发现一个烷基化突变特征，且该特征与红肉消耗、远端肿瘤位置相关，并预测其靶向KRAS G12D、KRAS G13D和PIK3CA E5445K等癌症驱动突变。即食用红肉或可诱导烷基化损伤而引发CRC，烷基化突变特征可用于CRC的早期筛查。（@爱的抉择）

Nature子刊：牛奶中的胞外囊泡抑制原发性肿瘤，但可促进肿瘤转移

Nature Communications[IF:12.121]

① 小鼠口服牛奶中分离的EV，后者可耐受肠道的降解环境，并到达多个器官（包括肝脏、脾脏、肺、肾脏、心脏）；② 在接种了结直肠癌及乳腺癌细胞的小鼠中，口服牛奶中的EV可减少原发性肿瘤的负荷；③ 在转移性乳腺癌及胰腺癌小鼠模型中，口服牛奶中的EV可加速肿瘤的转移；④ 蛋白组与生化分析显示，牛奶中的EV可诱导肿瘤细胞的衰老（senescence）及上皮间充质转化；⑤ 在切除小鼠的原发性肿瘤后，口服牛奶中的EV反而可抑制乳腺癌的肺转移。

Oral administration of bovine milk-derived extracellular vesicles induces senescence in the primary tumor but accelerates cancer metastasis
06-24, doi: 10.1038/s41467-021-24273-8

【主编评语】饮食中的胞外囊泡（EV）可被肠道吸收。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现口服牛奶中的EV后，小鼠的原发性肿瘤减少，但肿瘤转移增加。机制上，牛奶中的EV可诱导肿瘤细胞的衰老及上皮间充质转化。进一步研究发现，在切除原发性肿瘤后，牛奶中的EV反而能够抑制肿瘤的转移。（@aluba）

炎症性饮食或增加乳腺癌风险

European Journal of Epidemiology[IF:7.135]

① 纳入318,686名女性，平均随访14年期间，共诊断出13,246例乳腺癌；② 基于27种食物组分计算受试者的饮食炎症评分（ISD）；③ 校正BMI、腰围、饮酒、运动、教育水平、绝经状态、生育情况等变量后，ISD与乳腺癌风险呈显著正相关；④ ISD每增加一个标准差，乳腺癌风险增加4%；⑤ 相比于ISD最低的受试者，ISD最高的受试者的乳腺癌风险显著增加12%；⑥ ISD与乳腺癌的关联在绝经前女性中更为明显。

Inflammatory potential of the diet and risk of breast cancer in the European Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study
06-20, doi: 10.1007/s10654-021-00772-2

【主编评语】European Journal of Epidemiology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过30万名女性进行平均14年随访后发现，炎症性饮食与更高的乳腺癌风险相关，且这一关联在绝经前女性中更显著。（@aluba）

西式饮食促进癌症进展的机制

Cell Death and Disease[IF:6.304]

① 在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中，长期（24周）高脂高蔗糖（HFHS）饮食可显著增加肿瘤的重量及大小；② HFHS饮食可减少M1巨噬细胞的肿瘤浸润，促进M2巨噬细胞的肿瘤浸润，抑制炎症应答，增强肝脏（而非肿瘤）中的衰老相关表型；③ HFHS饮食可增强肿瘤中的胰岛素信号（包括AKT磷酸化及mTOR信号通路的活化）；④ HFHS饮食可通过激活SCD1诱导上皮间充质转化；⑤ HFHS饮食可上调未折叠蛋白反应（UPR）相关基因的表达。

Western diet leads to aging-related tumorigenesis via activation of the inflammatory, UPR, and EMT pathways
06-23, doi: 10.1038/s41419-021-03929-9

【主编评语】Cell Death and Disease上发表的一项最新研究，发现西式饮食（高脂高蔗糖饮食）可通过加速衰老、抑制M1巨噬细胞浸润并促进M2巨噬细胞浸润、激活未折叠蛋白反应（UPR）通路、诱导上皮间充质转化等方式，促进荷瘤小鼠的肿瘤进展。（@aluba）

国内团队：基于细菌的大肠癌光动力治疗新方法

Advanced Science[IF:15.84]

① 开发了一种基于细菌的聚集诱导发射激活发光物（AIEgen）杂交系统，可通过介入方法促进原位结肠癌耐缺氧光动力治疗（PDT）；② 该介入装置由光纤和内窥镜组成，可清晰显示腹腔内原位肿瘤位置；③ 利用低氧靶向的大肠杆菌将AIE光敏剂TBP-2输送到肿瘤低氧核心域；④ TBP-2可通过I型机制在低氧微环境中产生羟基自由基（•OH），可通过激光照射对缺氧肿瘤进行PDT治疗；⑤ 该介入方法可显著阻碍原位结肠癌生长，并克服现有PDT的缺陷。

Bright Bacterium for Hypoxia-Tolerant Photodynamic Therapy Against Orthotopic Colon Tumors by an Interventional Method
06-18, doi: 10.1002/advs.202004769

【主编评语】基于聚集诱导发射（AIE）的光动力治疗（PDT）疗效虽然很有前景，但仍受几个因素的限制，包括有限的激光穿透深度和肿瘤内缺氧。来自香港科技大学的Benzhong Tang和Yanhong Duo研究团队在Advanced Science发表最新研究，首次报道了一种新型介入性PDT策略，可显著阻碍原位结肠癌生长，并克服现有PDT缺陷。（@Lexi）

国内团队：靶向胶束酞菁在大肠癌光热治疗中的应用

Nano-Micro Letters[IF:12.264]

① 通过独特的表面活性剂剥离方法制成曲妥珠单抗靶向胶束（<50 nm），可产生具有强近红外吸收的浓缩酞菁；② 具有靶向性的胶束酞菁（T-MP）是一种有效的光热换能器，可在体外消融结直肠癌细胞系HT-29；③ 使用过表达HER2的HT-29细胞建立肠系膜前哨淋巴结（LN）转移原位小鼠模型，相比对照胶束（与IgG结合），T-MP在该LN转移瘤中有更多积累；④ 手术切除原发肿瘤后，用T-MP对转移性LN进行微创光热治疗可延长小鼠生存期。

Targeted Micellar Phthalocyanine for Lymph Node Metastasis Homing and Photothermal Therapy in an Orthotopic Colorectal Tumor Model
06-19, doi: 10.1007/s40820-021-00666-8

【主编评语】肿瘤淋巴结转移严重影响治疗预后。研究表明，静脉给药后，50nm以下的纳米颗粒可直接穿透淋巴结转移瘤。来自上海交通大学的方超和来自同仁医院的Peng Sun研究团队在Nano-Micro Letters发表最新研究，首次揭示具有靶向性的小尺寸纳米颗粒或可成为治疗结直肠癌淋巴结转移的优越模式。（@Lexi）

长期使用他汀类药物或可降低心衰患者的癌症风险

European Heart Journal[IF:22.673]

① 纳入87102名心衰患者（50926名不使用他汀，36176名使用他汀），中位随访4.1年期间，共诊断出11052例癌症；② 与不使用他汀相比，使用他汀与癌症风险显著降低16%相关；③ 上述关联受到他汀使用时长的影响，他汀使用时间越长，癌症风险越；④ 与他汀使用3个月-2年者相比，他汀使用4-6年及6年以上与癌症风险分别降低18%及22%显著相关；⑤ 使用他汀者的10年癌症相关死亡率为3.8%，显著低于不使用他汀者的5.2%。

Statin associated lower cancer risk and related mortality in patients with heart failure
06-22, doi: 10.1093/eurheartj/ehab325

【主编评语】心衰患者的癌症风险增加。European Heart Journal上发表的一项回顾性队列研究结果，对近9万名心衰患者随访多年，发现他汀类药物的使用与癌症风险及癌症死亡风险降低相关，且他汀类药物使用时间越长，癌症风险越低。（@aluba）

暨南大学：肿瘤血管周围的外泌体介导了结直肠癌血管再生

Journal of Extracellular Vesicles[IF:14.976]

① 在结直肠癌小鼠模型中，停用AA-TKI后，药物抑制（imatinib或PDGFRβ抗体）或条件性去除血管周围的细胞，可抑制结直肠癌的血管再生；② 机制上，肿瘤血管周围的细胞来源胞外囊泡（TPC-EV）中含有Gas6，后者可通过Axl信号通路增强血管内皮祖细胞（EPC）的招募，以促进肿瘤血管再生；③ 敲低Gas6或使用Axl抑制剂处理，可通过减少EPC招募，以抑制肿瘤血管再生；④ regorafenib与Axl抑制剂联用，可抑制结直肠癌小鼠的肿瘤生长，并延长总生存期。

Perivascular cell-derived extracellular vesicles stimulate colorectal cancer revascularization after withdrawal of antiangiogenic drugs
05-21, doi: 10.1002/jev2.12096

【主编评语】抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（AA-TKI）是结直肠癌的有效疗法。在临床应用中，部分患者因各种原因停用AA-TKI后，常发生肿瘤血管再生。暨南大学的张冬梅团队及叶文才团队在Journal of Extracellular Vesicles上发表的一项最新研究发现，在结直肠癌小鼠模型中，停用AA-TKI后，肿瘤血管周围的细胞可通过胞外囊泡中的Gas6激活AXL信号通路，以招募血管内皮祖细胞，从而促进肿瘤血管再生。AXL抑制剂可抑制肿瘤血管再生，而联用AA-TKI与AXL抑制剂可抑制结直肠癌小鼠的肿瘤生长并延长生存期。（@aluba）

Nature子刊：结直肠癌细胞维持铁储存的机制

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 结直肠癌患者肿瘤组织的铁含量高于癌旁组织，铁调素高表达与较短的总生存期相关；② 结直肠癌小鼠肿瘤组织的铁调素表达上调，结肠上皮特异性缺失铁调素可抑制肿瘤生长，缺失铁转运蛋白（增加胞内铁累积）可促进肿瘤生长；③ 肿瘤的低氧环境通过HIF-2α增加铁调素的表达；④ 在患者来源的结直肠癌类器官及结直肠癌小鼠中，铁被优先用于产生核苷酸；⑤ 铁螯合可抑制线粒体功能以减少核苷酸产生，补充外源性核苷酸或天冬氨酸可部分恢复肿瘤生长。

Hepcidin sequesters iron to sustain nucleotide metabolism and mitochondrial function in colorectal cancer epithelial cells
06-21, doi: 10.1038/s42255-021-00406-7

【主编评语】结直肠癌细胞需要大量的铁储备。Nature Metabolism上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌小鼠中，肿瘤组织的低氧环境可通过HIF-2α上调铁调素的表达，使结直肠癌细胞可利用铁维持线粒体呼吸以产生核苷酸，而缺失铁调素可抑制肿瘤生长。另外，结直肠癌患者肿瘤组织中的铁含量显著高于癌旁组织，而铁调素的高表达与较差的预后（较短的总生存期）相关。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：this little piggy，aluba，Lexi

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