今日Science：冬眠动物保肌肉，肠道菌群显神功 | 热心肠日报

今天是第2074期日报。

Science：动物冬眠时不吃不喝如何保住肌肉量？肠道菌群在帮忙

Science[IF:47.728]

① 通过同位素标记、抗生素处理等方法，研究地松鼠肠道菌群介导的尿素氮循环再利用对宿主冬眠期间蛋白质稳态的贡献；② 相较于夏季，冬季（特别是晚冬）地松鼠肠道的尿素通道蛋白表达升高，促进将血液尿素（源自宿主蛋白质分解代谢）转运至肠腔；③ 且菌群的尿素酶基因及其携带菌（如Alistipes）丰度升高，促进将肠腔的尿素转化为氨和氨基酸等代谢物；④ 这些菌群代谢物被宿主吸收，再转化为宿主的含氮代谢物和蛋白质，实现氮的回收利用，维持宿主蛋白质稳态。

Nitrogen recycling via gut symbionts increases in ground squirrels over the hibernation season
01-27, doi: 10.1126/science.abh2950

【主编评语】冬眠时，动物通过降低新陈代谢来减少能量需求和实现长期禁食，从而度过食物匮乏的冬季。然而，禁食期间动物无法从食物中获取氮，这是动物在冬眠时维持自身蛋白质稳态（如维持肌肉量和功能）所面临的一个重要挑战。Science发表的这项最新研究，以冬眠动物某种地松鼠（Ictidomys tridecemlineatus）为研究对象，分析了其肠道菌群介导的尿素氮循环再利用的情况。结果表明，肠道共生菌能回收利用宿主代谢产生的尿素，将尿素中的氮转化为可被宿主吸收的含氮代谢物（如氨和氨基酸），使得氮能够被宿主回收利用，从而帮助维持蛋白质稳态。这些发现揭示了肠道菌群在动物冬眠期间的功能作用，其背后的生物学机制或有助于研究改善肌肉萎缩的干预方法。（@mildbreeze）

Nature：喝水解渴，肠道如何给大脑发信号？

Nature[IF:49.962]

① 向小鼠肠道注水引起的肠道低渗透压，可激活肠-脑途径中的迷走神经（而非背根神经节）的特定神经亚群；② 肝门区（HPA）是传递渗透压信号的主要区域，阻断支配该区域的迷走神经分支可消除迷走神经对肠道低渗的反应；③ 通过小鼠行为实验和对大脑口渴神经元活动的记录表明，源自HPA的渗透压信号对于饮水后的口渴消除是必须的；④ 该信号由血管活性肠肽（VIP，一种激素）介导，小鼠饮水后。VIP被分泌到门静脉，进而激活HPA的迷走神经。

Sensory representation and detection mechanisms of gut osmolality change
01-26, doi: 10.1038/s41586-021-04359-5

【主编评语】口渴时喝杯水往往足以解渴。然而，机体补水的过程实际上需要较长时间，之所以口渴的感觉能在喝水后几分钟内就被止住，是因为大脑收到来自肠道的渗透压感知信号，从而快速抑制大脑中的口渴神经元。这一过程中，肠道信号是如何传递给大脑的尚不清楚。Nature发表的这项最新研究，揭示了介导这一过程的主要感觉途径，表明饮水后肠道的渗透压变化信号被转化成特定的激素信号，经支配肝门区的迷走神经传递至大脑，从而调控小鼠的渴感和饮水行为。（@mildbreeze）

栗木鞣花素益生元促进抗肿瘤和免疫治疗

Cancer Discovery[IF:39.397]

① 小鼠口服富含多酚的浆果camu-camu（CC）可改变肠道菌群组成，增强抗肿瘤活性和抗PD-1应答；② 栗木鞣花素是CC中的活性化合物；③ 口服CC或栗木鞣花素可使免疫治疗（ICI）应答相关细菌（瘤胃菌科和另枝菌属）富集，改善肿瘤微环境中CD8+/Foxp3+CD4+比例；④ 栗木鞣花素诱导代谢变化，使牛磺酸结合胆汁酸增加；⑤ 给移植ICI难治患者粪菌的小鼠口服栗木鞣花素，可促进其响应抗PD-1治疗；⑥ 栗木鞣花素与布氏瘤胃球菌结合并促进抗肿瘤反应。

A natural polyphenol exerts antitumor activity and circumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota
01-14, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0808

【主编评语】Cancer Discovery近期发表的文章，发现富含多酚的浆果camu-camu中分离出的栗木鞣花素，可通过影响肠道菌群（改变菌群组成、直接结合特定共生细菌），重塑肿瘤微环境，发挥抗肿瘤效果。且在临床前免疫治疗耐药模型中，口服栗木鞣花素可增强抗PD-1的治疗功效。（@章台柳）

Science子刊：禁食可提高肝细胞癌对索拉非尼的响应

Science Advances[IF:14.136]

① 在肝癌（HCC）细胞、异种移植物和患者来源的类器官中，禁食可提高索拉非尼的疗效，并在索拉非尼耐药的HCC中提高其对索拉非尼的敏感性；② 机制上，索拉非尼是线粒体呼吸的非典型抑制剂，导致耐药细胞依赖糖酵解生存，而禁食通过降低血糖和阻碍AKT/mTOR信号抑制这种Warburg偏移，导致癌细胞死亡；③ 通过调节葡萄糖转运蛋白和促凋亡蛋白的表达，p53对于禁食诱导的索拉非尼致敏效应是必要且充分的，这在原位肝癌小鼠模型中也得到验证。

Fasting improves therapeutic response in hepatocellular carcinoma through p53-dependent metabolic synergism
01-21, doi: 10.1126/sciadv.abh2635

【主编评语】Science Advances近期发表的文章，发现禁食通过p53依赖的代谢协同作用，与索拉非尼在肝细胞癌（HCC）中具有协同的抗肿瘤效果，且改善耐药性问题。即p53信号完整的HCC中，禁食和索拉非尼联用是非常合理的，研究或可为改善晚期肝癌治疗的耐药性提供参考。（@章台柳）

朱瑞新+朱立新等Nature子刊：基于多界微生物的大肠癌跨队列诊断模型

Nature Microbiology[IF:17.745]

① 分析8个国家/地区CRC队列中1368个样本的宏基因组数据；② 鉴定出20个古菌、27个细菌、20个真菌和21个病毒物种可分别用于CRC的单界诊断模型；③ 但基于16个多界标志物（11个细菌、4个真菌和1个古菌）的诊断模型准确性最佳（AUROC=0.83），并在3个独立队列中验证；④ 生态网络共丰度分析揭示了CRC中的细菌和真菌物种间的关联；⑤ 宏基因组功能分析表明，CRC中D-氨基酸代谢和丁酸酯代谢增加，基于功能基因的诊断模型准确性高（AUROC=0.86）。

Multi-kingdom microbiota analyses identify bacterial–fungal interactions and biomarkers of colorectal cancer across cohorts
01-27, doi: 10.1038/s41564-021-01030-7

【主编评语】Nature Microbiology最新发表了上海交通大学医学院王慧、同济大学朱瑞新、中科院上海营养与健康研究所张国庆、复旦大学陈兴栋、中山大学附属第六医院朱立新作为共同通讯作者的研究论文，通过对结直肠癌（CRC）大样本宏基因组数据集进行综合分析，揭示了与CRC相关的4界肠道微生物（细菌、真菌、古菌、病毒）各自的变化和彼此的互作，并建立了基于多界微生物和宏基因组功能标志物的CRC诊断模型。这些发现对于基于肠道微生物组的CRC筛查诊断，以及进一步研究相关机制、寻找治疗靶点，具有重要参考价值。（@mildbreeze）

张逸超+秦环龙+何敏：首次描绘GHPA患者肠道菌群的种水平特征

Microbiology spectrum[IF:7.171]

① 纳入28名GHPA患者和67名健康对照，比较术前和术后6个月的空腹血糖、生长激素、IGF-1等指标，并对术前粪便标本测序；② GHPA菌群多样性显著降低，颤杆菌和肠杆菌相对丰度显著增加，沙门别样杆菌、内脏臭气杆菌显著富集，而对照组中布劳特氏菌和Romboutsia属占多数，肠道菌群或可成为GHPA的生物标志物；③ GHPA氨基酸代谢途径显著富集，对照组碳水化合物代谢途径富集；④ 肠杆菌属与基线IGF-1显著正相关，可能与GHPA中GH/IGF-1轴密切相关。

Characteristics of Gut Microbiota in Patients with GH-Secreting Pituitary Adenoma
01-12, doi: 10.1128/spectrum.00425-21

【主编评语】先前的研究表明，在生长激素分泌型垂体腺瘤（GHPA）患者中，属水平的肠道菌群发生了显著改变。然而，目前还没有研究描述GHPA中肠道菌群在种水平上的状态。复旦附属华山医院张逸超、何敏与同济大学第十人民医院秦环龙作为共同通讯作者在Microbiology spectrum发表文章，首次在种水平对GHPA患者和健康对照的肠道菌群进行分析，揭示了其肠道菌群的失调，或为理解GHPA的病理生理过程提供参考。（@章台柳）

国内团队：癌细胞“策反”TAM，促进大肠癌的免疫逃逸

Advanced Science[IF:16.806]

① 肿瘤微环境中PD-L1+CD206+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有免疫抑制功能，与结直肠癌（CRC）不良预后相关；② 机制上，CRC细胞分泌小细胞外囊泡（sEVs），被巨噬细胞摄取，其中的miR-21-5p和miR-200a可激活巨噬细胞PTEN/AKT和SCOS1/STAT1通路；③ 诱导巨噬细胞M2型极化和上调PD-L1表达，同时抑制CD8+ T细胞杀伤活性，从而促进肿瘤生长；④ 抑制sEV-miRNAs信号轴和靶向TAMs的PD-L1是CRC的潜在治疗靶点。

Colorectal Cancer-Derived Small Extracellular Vesicles Promote Tumor Immune Evasion by Upregulating PD-L1 Expression in Tumor-Associated Macrophages
01-17, doi: 10.1002/advs.202102620

【主编评语】江南大学附属医院的黄朝晖和复旦大学的黄胜林合作在Advanced Science发表文章，发现结直肠癌肿瘤细胞通过分泌小细胞外囊泡（sEVs）传递miRNA，诱导巨噬细胞向M2极化，并上调PD-L1表达，抑制CD8+ T细胞的功能，促进肿瘤生长。揭示出肿瘤细胞和巨噬细胞的互作机制。（@章台柳）

昼夜节律基因Timeless的缺失诱导大肠癌EMT

Cell Death and Differentiation[IF:15.828]

① 昼夜节律基因Timeless（TIM）的缺失是一个不利的预后因素，与结直肠癌（CRC）病人的晚期肿瘤分期、转移扩散和微卫星稳定性状态显著相关；② TIM基因敲除诱导上皮-间质转化（EMT）程序的激活；③ TIM表达缺失导致ZEB的表达，进而驱动EMT程序并增强CRC细胞的侵袭行为；④ TIM-ZEB1轴失调引发DNA损伤的累积，并延迟DNA损伤的恢复；⑤ 侵袭性和遗传不稳定的“CMS4结直肠癌分子亚型”的特征是TIM表达较低，TIM低/高ZEB1表达的患者预后较差。

Loss of circadian gene Timeless induces EMT and tumor progression in colorectal cancer via Zeb1-dependent mechanism
01-15, doi: 10.1038/s41418-022-00935-y

【主编评语】昼夜节律基因Timeless（TIM）在昼夜节律和细胞周期/DNA复制调节系统之间提供了一个分子桥梁，最近的研究表明其参与人类癌症的发生和进展。Cell Death and Differentiation近期发表的文章，通过对2项独立的结直肠癌（CRC）病人队列（共1159个样本）进行分析，发现昼夜节律基因Timeless（TIM）的缺失与CRC病人的不良预后相关，其表达与患者的EMT标记的基因特征呈负相关。机制上，TIM的缺失诱导ZEB的表达，进而驱动EMT程序，增强癌细胞的侵袭性。研究证明TIM-ZEB1轴是CRC发生中驱动恶性表型获得的关键病理过程，TIM-ZEB1表达谱可以为CRC患者提供一个可靠的预后生物标志物，支持具有更好治疗选择和患者预后的靶向治疗策略。（@章台柳）

高胰岛素水平可能增加大肠癌风险

Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]

① 本项孟德尔随机化（MR）研究纳入48,214例结直肠癌病例和64,159例对照评估了相关基因变异与结直肠癌风险的关联；② 较高的空腹胰岛素水平会增加结直肠癌的风险，但未发现2小时葡萄糖或空腹葡萄糖水平对结直肠癌风险影响的证据；③ 2型糖尿病的遗传易感性和较高的糖化血红蛋白（HbA1c）水平增加了结直肠癌的风险，但此结果可能受到基因的水平多效性的影响；④ 较高的HbA1c水平增加了男性的直肠癌风险，但对女性没有影响。

Associations Between Glycemic Traits and Colorectal Cancer: A Mendelian Randomization Analysis
01-20, doi: 10.1093/jnci/djac011

【主编评语】一些观察性研究发现高胰岛素血症、高血糖和2型糖尿病与较高的结直肠癌风险有关，然而，这些关联的因果关系尚不确定。近期发表于Journal of the National Cancer Institute的一项研究利用孟德尔随机化（MR）来估计空腹胰岛素、2小时葡萄糖、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）和2型糖尿病与结直肠癌的因果效应，研究结果支持较高的空腹胰岛素而非血糖特征或2型糖尿病对结直肠癌风险增加的因果影响。这提示，通过药物或生活方式干预降低循环胰岛素水平可能有助于预防结直肠肿瘤的发生。（@临床营养陈彬林）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，章台柳，Akkk，种一颗西柠檬，临床营养陈彬林

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