武大张先正等开脑洞突破：用工程酵母“醉死”癌细胞 | 热心肠日报

今天是第2070期日报。

武汉大学：改造酿酒酵母，实现大肠癌“醉酒疗法”

Small Methods[IF:14.188]

① 将载有乙醇脱氢酶（ADH）的金属有机骨架纳米载体（ZIF）修饰到酿酒酵母（SC）表面制得乙醛发生器（SC@ZIF@ADH）；② 口服SC@ZIF@ADH可通过甘露糖靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），进而靶向原位结直肠肿瘤；③ 在低氧的肿瘤区域，SC产生乙醇，随后被ADH催化生成毒性更强的乙醛，进而诱导肿瘤细胞凋亡并促进TAMs向抗肿瘤表型极化；④ 进一步通过联合抗CD47抗体增强巨噬细胞介导的免疫治疗，显著抑制了原位结直肠肿瘤的生长。

Temulence Therapy to Orthotopic Colorectal Tumor via Oral Administration of Fungi-Based Acetaldehyde Generator
2021-12-02, doi: 10.1002/smtd.202100951

【主编评语】经皮穿刺酒精注射（PEI）是一种新型的、低成本且操作简便的肿瘤治疗方法，用于治疗不适合进行手术切除的肿瘤。然而，PEI的疗效往往受到肿瘤大小和纤维包膜梗阻的限制，且有导致并发症的风险。因此，寻找一种非手术且安全高效的替代策略对改善PEI疗法意义重大。近年来，研究人员发现特殊的微生物具有对肿瘤独特的趋向性和治疗能力，许多基于微生物的治疗在抗肿瘤领域显示出广阔的应用前景。但之前的研究主要集中于细菌，鲜少真菌用于肿瘤治疗。武汉大学张先正教授团队发表在Small Methods上的一项研究利用一种生活中常见的真菌——酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae，SC）构建了真菌基乙醛发生器用于肿瘤治疗。该策略类似于酒精性肝病中由过量饮酒导致的肝脏乙醛浓度升高，造成肝脏细胞损伤和免疫激活，因而被称为肿瘤“醉酒疗法”，有望为PEI治疗提供一种非手术的替代策略。（@EADGBE）

上海十院：调控瘤内菌群或可解除肿瘤的耐药性

Advanced Science[IF:16.806]

① 利用Nb2C/Au纳米复合物和相应的光疗对细菌进行“化学”和“物理”的调控；② 菌群分析、质谱（MS）和代谢组学联合试验表明，协同的菌群调节可改变瘤内菌群的丰度和多样性，并破坏菌群和肿瘤微环境的代谢途径；③ 细菌调节与anti-TNFα相结合，可协同缓解细菌诱导的炎症，同时对瘤内菌群和肿瘤微环境的代谢进行破坏，解除肿瘤抗药性，显著增强4T1和CT26对光疗的响应。

Abundance and Metabolism Disruptions of Intratumoral Microbiota by Chemical and Physical Actions Unfreeze Tumor Treatment Resistance
01-17, doi: 10.1002/advs.202105523

【主编评语】肿瘤内或肠道菌群与肿瘤的发生和进展相关，通过调控菌群以加强各种抗肿瘤方法具有重要意义，但缺乏精确的调控方法。同济大学医学院上海市第十人民医院的张坤团队在Advanced Science发表文章，开发出利用Nb2C/Au纳米复合物和相应的光疗调控细菌的方法，可解除肿瘤的治疗耐药性，提高光疗的抗肿瘤效果，或提供一种新的肿瘤治疗的思路。（@章台柳）

南京医科大学：肝内菌群紊乱或促肝癌

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:13.751]

① 对46例肝癌（HCC）患者的肿瘤、正常邻近组织和33例血管瘤患者的正常肝组织菌群测序；② HCC中菌群紊乱，多样性降低，且存在特有分类群；③ 肝硬化HCC患者的嗜麦芽窄食单胞菌丰度增加，诱导肝星状细胞（HSC）活化和肝纤维化；④ 小鼠中，嗜麦芽窄食单胞菌通过TLR-4介导的NF-κB通路，在HSC中诱导衰老相关分泌表型（SASP），激活NLRP3炎症小体并在肝脏中分泌炎症因子，促进HCC进程；⑤ 嗜麦芽窄食单胞菌增加的肝硬化患者中，HCC区域也出现SASP。

Hepatic stellate cell activation and senescence induced by intrahepatic microbiota disturbances drive progression of liver cirrhosis toward hepatocellular carcinoma
01-07, doi: 10.1136/jitc-2021-003069

【主编评语】南京医科大学的陈云团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表文章，通过对肝癌（HCC）患者的肿瘤、正常邻近组织和正常肝组织的肝内菌群测序分析，首次发现HCC患者的肝内菌群呈现紊乱现象，嗜麦芽窄食单胞菌丰度增加，进而诱导肝星状细胞（HSC）表达衰老相关分泌表型（SASP）因子，促进肝硬化，与肝癌发生过程一致。（@章台柳）

上海十院：甲状腺癌患者的肠道菌群发生显著变化

Journal of Advanced Research[IF:10.479]

① 招募甲状腺癌患者(TC)与健康对照(HC)，分为探索性队列(n=60+60)和验证性队列(n=30+30)，对粪便样本进行分析；② 与HC相比，TCs肠道菌群的丰富性和多样性减少，门水平上两者没有显著差异，但70% TCs出现变形菌门增加；③ 基于LEfSe分析和套索回归构建预测模型，可区分TC与HC；④ 功能预测发现TCs的菌群变化会影响遗传信息的处理；⑤ 基于四个属的微生物特征能区分有和没有转移性淋巴结病的TC患者；⑥ 产生短链脂肪酸细菌的丧失可能会促进甲状腺癌。

Gut microbiota changes and its potential relations with thyroid carcinoma
2021-04-08, doi: 10.1016/j.jare.2021.04.001

【主编评语】肠道菌群是影响甲状腺稳态的重要因素。同济大学医学院上海市第十人民医院的李丹和吕中伟合作在Journal of Advanced Research发表文章，通过分析甲状腺癌患者(TC)与健康对照(HC)的粪便菌群，发现甲状腺癌患者的肠道微生物群发生了显著变化，这将有助于阐明肠道菌群与TC发病机制之间的关系。同时基于菌群变化构建预测模型，可对病人进行分层，或有助于精准医疗。（@章台柳）

Nature子刊：调节肠道菌群提升免疫治疗效果（评论）

Nature Cancer[IF:N/A]

① 两项独立的1/2期临床试验首次在免疫治疗耐药的病人中，验证粪菌移植+anti-PD-1再治疗的联合效果；② 9个从免疫治疗中受益的转移性黑色素瘤（MM）患者，取其粪菌移植给26位对PD-1阻断耐药的患者，同时给予anti-PD-1治疗；③ 不同供体来源的粪菌成功定植到受试者体内，可调节局部和远处的免疫亚群，重塑肿瘤微环境，减少全身炎症，9名患者对这种联合治疗有长期响应，其代谢状况被重编程；④ 总体响应率是36%，需要进一步优化菌群治疗。

Harnessing the microbiome to restore immunotherapy response
2021-12-21, doi: 10.1038/s43018-021-00300-x

【主编评语】Nature Cancer近期发表的文章，对发表在Science的两项临床试验（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1033603131）（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1059556389）进行评述，这两项临床试验是利用免疫治疗响应的黑色素瘤患者的粪菌移植来对免疫治疗不响应的患者进行菌群调节，同时进行anti-PD-1治疗，发现能够部分逆转患者对免疫治疗的响应性。但要想提高菌群治疗的成功率还需要解决以下问题：如何挑选适合移植的粪菌；如何将免疫治疗的主要耐药性归因于肠道失调，而不是免疫抑制等其他原因；如何判断供体和受体肠道菌群之间的肠道-粪菌兼容性。（@章台柳）

澳门科技大学：广藿香精油抗肿瘤的药理机制

Pharmacological Research[IF:7.658]

① 评估广藿香精油（PEO）、广藿香醇（PA）和广藿香酮（PO）对ApcMin/+结直肠癌模型小鼠的影响；② PEO、PA和PO降低肿瘤负荷，增加杯状细胞和潘氏细胞数量及紧密连接和粘附蛋白表达，增强上皮屏障；③ PEO、PA和PO增加CD4+和CD8+细胞数量，减少CD4+CD25+细胞数量；④ PEO、PA和PO将巨噬细胞从M1型转向M2型，重塑小鼠的炎症免疫环境；⑤ 给药小鼠肠道益生菌和短链脂肪酸（SCFA）产生菌丰度及SCFA受体表达增加，激活PPAR-γ、PYY和HDAC信号通路。

Traditional Patchouli Essential Oil modulates the host's immune responses and gut microbiota and exhibits potent anti-cancer effects in Apc mice
01-13, doi: 10.1016/j.phrs.2022.106082

【主编评语】广藿香精油（PEO）自古埃及时期以来就被用作各种治疗目的的香水。这种油的主要来源是广藿香，一种治疗胃肠道症状的药用植物。然而，其药理作用尚未得到阐明。来自澳门科技大学的萧文鸾和Imran Khan作为共同通讯作者发表在Pharmacological Research上的一项研究表明，PEO及其衍生物通过调节肠道菌群和改善ApcMin/+小鼠的肠道微环境发挥了有效的抗癌作用。（@EADGBE）

菌群分类越精细，大肠癌分类越准确？No！

mBio[IF:7.867]

① 基于肠道菌群的门、类、目、科、属、OTU和ASV水平的注释数据，使用一个可复制的机器学习框架来量化模型的分类性能；② 门、纲、目时，模型性能随着分类学分辨率的增加而增加；③ 科、属、OTU时，三者的模型性能相当，受试者操作特征曲线下的平均面积（AUROC）分别为0.689、0.690、0.693，而ASV水平则性能下降，AUROC为0.676；④ 粗略的分类分辨率（如门）不够清晰，但精细分辨率（如ASV）过于个性化，无法准确分类样本。

A Goldilocks Principle for the Gut Microbiome: Taxonomic Resolution Matters for Microbiome-Based Classification of Colorectal Cancer
01-11, doi: 10.1128/mbio.03161-21

【主编评语】肠道菌群已成为无创检测结直肠癌的一个有希望的靶点。大多数基于菌群的分类工作利用来自操作分类单元（OTU）或扩增子序列变体（ASV）的分类丰度数据，以提高分类分辨率。然而，目前尚不清楚哪种分类分辨率最适合用于基于菌群的结直肠癌分类。mBio近期发表的文章，对门、纲、目、科、属、OTU和ASV等不同分类分辨率下预测模型的性能进行量化分析，发现分类分辨率和预测性能之间需要权衡，粗略的分类分辨率（如门）不够清晰，但精细分辨率（如ASV）过于个性化，无法准确分类样本。这类似于金凤花和三只熊的故事，中程分辨率（即科、属和OTU）对于从肠道菌群数据优化预测结直肠癌来说“恰到好处”。（@章台柳）

国内团队：大肠癌肝转移的新分子机制

Journal of Extracellular Vesicles[IF:25.841]

① 高度转移性结直肠癌（CRC）细胞释放更多含miR-181a-5p的胞外囊泡（EVs），可激活肝星状细胞（HSC），进而促进结直肠癌肝转移；② RNA结合蛋白FUS介导miR-181a-5p包装进CRC细胞的EVs中；③ miR-181a-5p靶向细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）3’-UTR抑制其表达，激活IL6/STAT3通路，从而激活HSC；④ 活化的HSC通过分泌趋化因子CCL20激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正反馈回路；⑤ 血清中miR-181a-5p水平与CRC患者的肝转移呈正相关。

Highly-metastatic colorectal cancer cell released miR-181a-5p-rich extracellular vesicles promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells and remodelling the tumour microenvironment
01-18, doi: 10.1002/jev2.12186

【主编评语】结直肠癌肝转移（CRLM）是导致结直肠癌（CRC）相关死亡的最常见原因，通常是由CRC细胞与肝脏中的肿瘤微环境（TME）之间的相互作用引起的。然而，肿瘤衍生的细胞外囊泡（EV）miRNA与CRLM中的TME之间串扰的分子机制尚未完全阐明。来自复旦大学附属肿瘤医院的李大卫和李心翔作为共同通讯作者发表在Journal of Extracellular Vesicles上的一项研究发现，高度转移的CRC细胞释放富含miR-181a-5p的EVs，通过调节CRC细胞和肝星状细胞（HSC）之间的相互作用和TME的重塑促进肝转移。这些发现确定了一种新的CRLM特异性生物标志物和一种预测由CRC引起的继发性肝癌风险的新策略。（@EADGBE）

免疫营养可能改善头颈癌患者存活率

Clinical Nutrition[IF:7.324]

① 110例接受同步放化疗含3周顺铂治疗的头颈部癌症（HNC）患者被随机分配到在每次化疗前连续5天接受免疫营养素配方或等热量等氮对照，两组对所分配产品依从性均为100%；② 免疫营养素组的存活率趋向于更好，免疫营养素组和对照组的3年无进展生存率分别为69%和44%(p=0.056) ，3年总生存率分别为69%和50%（p=0.065），在亚组分析中，原发性鼻咽癌患者也因免疫营养获得生存效益；③ 两组发生3-4级口腔黏膜炎的比例无统计差异（62% vs. 67%）。

Benefits of immunonutrition in patients with head and neck cancer receiving chemoradiation: A phase II randomized, double-blind study
2021-12-27, doi: 10.1016/j.clnu.2021.12.035

【主编评语】肿瘤免疫营养是指应用一些特定的、能改善肿瘤患者营养状况及调节机体免疫和炎性反应的营养物质，从而实现减少感染及非感染并发症、缩短住院时间、提高治疗效果的作用（来源《肿瘤免疫营养治疗指南》）。近期发表于Clinical Nutrition的一项双盲II期研究探索了免疫营养素配方（含Ω-3脂肪酸、精氨酸、膳食核苷酸和可溶性纤维）对接受同步放化疗的头颈部癌症（HNC）患者的影响，研究结果显示免疫营养未能降低严重口腔黏膜炎风险，也未降低其他与治疗相关的毒性或改善营养及炎症标志物水平，但免疫营养可能提高生存率（注：可能因为样本量不足，缺乏统计学差异）。未来还需要更大规模的研究来确定预防口腔黏膜炎的最佳免疫营养剂量和使用时间。（@临床营养陈彬林）

感谢本期日报的创作者：EADGBE，章台柳，Johnson，拍了花宝贝，DMG-Quasimodo，临床营养陈彬林

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