今日Science：少吃点为何好处多多？关键因子被锁定 | 热心肠日报

今天是第2081期日报。

Science：少吃点能改善免疫代谢，潜在关键因子被锁定

Science[IF:47.728]

① 健康人中，持续2年约14%的热量限制可改善胸腺功能，抑制胸腺萎缩，增加胸腺的T细胞输出；② CR还引起了脂肪组织转录重编程，涉及线粒体生物能、抗炎反应和长寿相关通路，但似乎未引起适应性生热和脂肪组织褐化；③ CR抑制了脂肪组织中的血小板活化因子乙酰水解酶PLA2G7基因表达（其高表达与多种代谢、心血管、免疫和炎症疾病相关）；④ 小鼠中，敲除Pla2g7改善了高脂喂养下的代谢健康，减少了衰老相关炎症和NLRP3炎性体活化以及胸腺衰退。

Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span
02-11, doi: 10.1126/science.abg7292

【主编评语】在动物模型中，在不造成营养不良的前提下减少食物摄入（热量限制），可延长实验动物的寿命和健康期，但可能削弱对感染的免疫抵抗。Science发表的一项最新研究显示，健康中年人进行持续的适度热量限制（减少约14%的热量摄入）可能并不会降低免疫力，反而能改善胸腺功能，有助于T细胞的发育成熟。此外，这种热量限制还改变了脂肪组织的一系列基因表达，包括降低了编码血小板活化因子乙酰水解酶的Pla2g7基因的表达水平。研究者进一步构建了Pla2g7敲除小鼠，表明Pla2g7的表达降低可能介导了热量限制对免疫代谢的有益影响。（@mildbreeze）

中国药科大学Cell子刊：基于肠道菌群代谢物-靶点组互作的药物研发新思路（综述）

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 肠道菌群的信号代谢物通过多种机制（受体结合、表观遗传调节和转录后修饰、代谢酶底物/辅因子、蛋白质互作等）与宿主靶点发生互作；② 多种方法策略可用于解析菌群代谢物靶点组；③ 菌群代谢物及其靶点组是调控宿主健康的信号中枢，其作用特征包括多代谢物多靶标、模糊靶点、远程调控等；④ 对菌群代谢物-靶点组互作的挖掘和生物模拟，将为药物研发提供新思路，如基于化学结构的模仿、组合和模糊药物设计、远程和肠道限制性药物设计等。

Emerging targetome and signalome landscape of gut microbial metabolites
01-04, doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.011

【主编评语】肠道菌群产生大量的代谢物，与宿主的靶点组（targetome）形相互作用网络，传递信号，在不同的生理层面上调控宿主功能和健康。研究菌群代谢物的靶点和机制，有助于阐释疾病机理，为药物研发提供靶点和思路。中国药科大学郝海平团队近期在Cell Metabolism发表长综述，详细介绍了菌群的生物活性代谢物的靶点组和信号组的研究进展，总结了菌群的信号代谢物在协调宿主-菌群互作中的独特特征，提出了基于“代谢-仿生学”的药物发现的概念和药物设计思路。文章干货很多，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

南开大学：肠道菌群代谢产生的3-吲哚乙酸可帮助小鼠减肥

Microbiome[IF:14.65]

① 肠道上皮细胞表达的Reg4可抑制高脂饮食诱导的小鼠肥胖，并与IL-35+细胞在脂肪组织中的累积相关；② Reg4相关的肠道菌群及代谢产物介导了IL-35+细胞的产生，肠道上皮细胞表达的Reg4可增加小鼠外周血及粪便的IAA水平；③ 在LPS存在时，IAA可诱导IL-35+ B细胞的产生；④ 机制上，IAA及LPS分别通过作用于PXR及TLR4，以介导IL-35+ B细胞的产生，从而促进对小鼠对高脂饮食诱导肥胖的抗性；⑤ 肥胖个体的外周血中，IAA的水平显著降低。

Gut microbiota–derived metabolite 3-idoleacetic acid together with LPS induces IL-35+ B cell generation
01-24, doi: 10.1186/s40168-021-01205-8

【主编评语】南开大学的杨荣存团队在Microbiome上发表的一项最新研究结果，发现肠道菌群（尤其是乳杆菌属）代谢产生的3-吲哚乙酸（IAA）与LPS可通过分别作用于孕烷x受体（PXR）及Toll样受体4（TLR4），以促进IL-35+ B细胞（调节性B细胞）在脂肪组织中的累积，从而抑制高脂饮食诱导的小鼠肥胖。在肥胖患者的外周血中，可观察到IAA的水平降低。（@aluba）

肠道菌群代谢产生的三甲胺促进酒精性肝病

eLife[IF:8.14]

① 相比于健康对照，酒精性肝炎患者的血浆三甲胺水平显著升高，并与肝脏三甲胺加氧酶FMO3的表达降低相关；② 利用细菌胆碱三甲胺裂解酶抑制剂（IMC或FMC）处理，可抑制小鼠在摄入酒精后的肠道菌群依赖性的三甲胺产生，并在酒精诱导的肝损伤中起保护性作用；③ IMC或FMC处理可通过依赖于酒精的方式重塑小鼠的肠道菌群及肝脏转录组；④ 在小鼠肝脏中，肠道菌群代谢产生的三甲胺可引发快速的激素样信号效应。

Gut Microbial Trimethylamine is Elevated in Alcohol-Associated Hepatitis and Contributes to Ethanol-Induced Liver Injury in Mice
01-27, doi: 10.7554/eLife.76554

【主编评语】来自eLife上发表的一项最新研究结果，发现在酒精性肝炎患者的血浆中，肠道菌群代谢产生的三甲胺显著增加。在小鼠中，抑制肠道菌群的三甲胺产生，可在酒精性肝病中起到保护性作用，并调节肠道菌群及肝脏转录组。（@aluba）

抑制肠道菌群的三甲胺生成，可调节小鼠昼夜节律，改善肥胖

eLife[IF:8.14]

① 用碘甲基胆碱（IMC）靶向抑制肠道菌群的胆碱三甲胺（TMA）裂解酶，可改善高脂饮食（HFD）或瘦素缺陷小鼠的肥胖和代谢，并引起肠道菌群改变；② 菌群-宿主的氧化三甲胺（TMAO）途径存在昼夜节律，IMC可影响宿主代谢组织的生物钟基因表达；③ IMC改变了宿主-微生物代谢互作，重塑磷脂酰胆碱相关代谢物的昼夜节律变化；④ 将HFD或HFD+IMC小鼠盲肠内容物移植至无菌小鼠，高脂饮食诱导下HFD+IMC组可改善小鼠肥胖，改变宿主昼夜节律基因表达。

Gut microbe-targeted choline trimethylamine lyase inhibition improves obesity via rewiring of host circadian rhythms
01-24, doi: 10.7554/eLife.63998

【主编评语】eLife发表的这项研究，在小鼠中探索了肠道菌群的胆碱三甲胺裂解酶（CutC）的小分子抑制剂——碘甲基胆碱（IMC）对肥胖的改善作用，并表明菌群产生的三甲胺（TMA）可能参与对宿主昼夜节律的调控。（@mildbreeze）

生蒜汁和大蒜素可调节肠道菌群，抑制TMAO生成，改善动脉粥样硬化

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:7.29]

① 补充大蒜素显著降低了L-肉碱饮食小鼠的血清氧化三甲胺（TMAO）、三甲胺（TMA）和γ-丁酰甜菜碱（γBB）含量；② 一周生大蒜汁摄入减少了血浆高TMAO志愿者体内的TMAO生成，改善肠道微生物多样性，并增加了有益菌相对丰度；③ 在L-肉碱诱导的动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠中，大蒜素改变了粪便微生物组组成，减少TMA和TMAO生成，改善主动脉病变；④ 体外和离体研究表明，生大蒜汁和大蒜素抑制肠道微生物群产生γBB和TMA。

Atherosclerosis amelioration by allicin in raw garlic through gut microbiota and trimethylamine-N-oxide modulation
01-27, doi: 10.1038/s41522-022-00266-3

【主编评语】肠道菌群相关代谢产物氧化三甲胺（TMAO）与心血管疾病有密切关联。NPJ Biofilms and Microbiomes发表的这项研究，在小鼠模型和人类受试者中表明，生蒜汁和大蒜素（生蒜汁中的主要化合物）或能通过调节肠道菌群来减少TMAO生成，从而改善心血管疾病风险。（@mildbreeze）

瑞金医院：丁酸盐促进大鼠的胰岛素分泌，但抑制胰岛β细胞的特征基因表达

Cell Death and Disease[IF:8.469]

① 乙酸钠、丙酸钠和丁酸钠（SB）处理对大鼠胰岛的胰岛素分泌无急性影响，但长期培养可增强胰岛β细胞功能；② SB导致大鼠胰岛转录组变化，胰岛素分泌途径和β细胞特征基因下调，该作用不受HADC抑制剂调控且不依赖于H3K27Ac；③ SB提高大鼠胰岛基础耗氧率（OCR），减弱葡萄糖刺激OCR，不影响糖酵解和三羧酸循环相关基因表达；④ SB降低Kcnj11（编码K-ATP通道）表达，提高细胞内基线钙浓度，通过增加H3K18bu的启动子占位以促进胰岛素基因表达。

Sodium butyrate potentiates insulin secretion from rat islets at the expense of compromised expression of β cell identity genes
01-19, doi: 10.1038/s41419-022-04517-1

【主编评语】上海交通大学附属瑞金医院的Libin Zhou团队、Xiao Wang团队及Jieli Lu团队在Cell Death and Disease上发表的一项最新研究，揭示了丁酸盐可通过抑制大鼠胰岛β细胞的特征基因表达，从而促进胰岛素分泌。（@aluba）

Nature子刊：肥胖导致微生物DNA在胰岛积累触发胰岛炎症

Nature Communications[IF:14.919]

① 肥胖或2型糖尿病小鼠的肠道菌群胞外囊泡(mEV，含DNA)易通过受损肠屏障，使得宿主β细胞中细菌DNA显著富集，从而导致胰岛炎症和β细胞异常；② β细胞中微生物DNA通过激活cGAS/STING导致炎症水平升高和胰岛素分泌受损；③ 胰岛中Vsig4+巨噬细胞通过C3依赖的调理作用阻止mEV进入β细胞；④ 肥胖和长期高脂饮食导致胰岛Vsig4+巨噬细胞减少，消除了其对mEV的调理作用；⑤ 恢复Vsig4+巨噬细胞能有效减轻微生物DNA介导的胰岛炎症和β细胞功能异常。

Accumulation of microbial DNAs promotes to islet inflammation and β cell abnormalities in obesity in mice
01-28, doi: 10.1038/s41467-022-28239-2

【主编评语】肥胖是目前人类面临的重大健康威胁之一，其一个重要特征是导致包括脂肪组织、肝脏、胰脏等很多组织发生慢性炎症。已有证据显示肥胖和2型糖尿病小鼠模型中都具有胰岛慢性炎症的情况，但是肥胖导致胰岛慢性炎症发生的机制尚不明确。近期一篇发表在Nature子刊Nature Communications的研究显示，胰岛的Vsig4+巨噬细胞在肥胖介导的胰岛慢性炎症中发挥着重要的保护作用。研究显示，肥胖导致肠道菌群的失调以及肠屏障的损伤，使得肠道菌群分泌的携带有肠道菌DNA的胞外囊泡（mEV)可以透过肠屏障到达内脏系统。肥胖和长期高脂饮食导致胰岛Vsig4+巨噬细胞的减少，使得该类型巨噬细胞对mEV的清除能力下降。mEV进入β细胞，积累了大量的细菌DNA，通过cGAS/STING通路促进了胰岛慢性炎症的发生。这一研究成果为肥胖导致糖尿病发生的机制提供了重要的证据。（@Zhonghua）

Nature子刊：人类胎儿肠道中存在可分泌胰岛素的细胞

Nature Medicine[IF:53.44]

① 胎儿肠内分泌细胞中INS+细胞亚群高表达，能够编码胰岛素蛋白；② INS+细胞亚群中，表达肠抑胃肽（GIP）和编码胰高血糖素/胰高血糖素样肽（GCG）的INS+K/L（FIKL）细胞占主要比例；③ FIKL细胞中RGS16基因上调最显著，后者可编码G蛋白信号的调节因子以促进胰岛素分泌；④ 发育早期阶段的胎儿（而非新生儿）的INS+肠内分泌细胞可表达胰岛素的mRNA及蛋白；⑤ FIKL细胞可能没有必要的生理功能，而是类似于分泌胰岛素和胰高血糖素的胰腺双激素细胞。

Insulin is expressed by enteroendocrine cells during human fetal development
2021-12-09, doi: 10.1038/s41591-021-01586-1

【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究结果，从4个胎儿及2个新生儿中获取小肠样本，并进行单细胞测序分析，发现在胎儿发育早期阶段，肠内分泌细胞可分泌胰岛素，但在出生后，新生儿的肠内分泌细胞不再拥有此功能。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，aluba，柚子表妹，乃禾，用户984634657，Miguel

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