春节七天，惊喜连连：9文一览近期高水平肠菌研究 | 热心肠日报

今天是第2077期日报。

Cell：饮食和菌群代谢物如何影响肠菌？从糖和丁酸的互作窥视冰山一角

Cell[IF:41.582]

① 丁酸可抑制拟杆菌目细菌生长，该作用有菌种/株差异，并因不同类型的碳源（糖）而异；② 拟杆菌对丁酸的敏感/抵抗性与其酰基辅酶A代谢有关：酰基辅酶A转移酶可将丁酸转化为潜在有毒代谢物丁酰辅酶A，而酰基辅酶A硫酯酶可减少丁酰辅酶A的积累；③ 酰基辅酶A硫酯酶的基因功能差异和酰基辅酶A转移酶的表达调控（启动子SNP）差异，影响拟杆菌对丁酸的防御；④ 拟杆菌属在人肠道中的丰度，与酰基辅酶A转移酶表达和丁酸水平的共同作用相关。

Strain-level fitness in the gut microbiome is an emergent property of glycans and a single metabolite
02-03, doi: 10.1016/j.cell.2022.01.002

【主编评语】肠道环境中的各种化学物质，比如饮食成分和代谢产物，都可影响肠道菌群的组成。这些物质如何塑造菌群，目前仍有很多未知。Cell发表的一项最新研究，揭示了糖和菌群代谢物丁酸对常见的肠道拟杆菌生长的影响。该研究表明，拟杆菌菌种/菌株的生长适性是一种基于糖和丁酸相互作用的涌现性质（emergent property），无法通过单一因素的作用来直接预测。拟杆菌对丁酸的抵抗/敏感性，与细菌在特定环境下（如可用糖的种类）的酰基辅酶A代谢状态有关，丁酰辅酶A的积累可能介导了丁酸对拟杆菌的毒性作用。在遗传层面，拟杆菌的酰基辅酶A酶的遗传变异，影响其对丁酸的抵抗能力。总之，该研究揭示了饮食和菌群代谢物对特定肠菌生长适性的复杂作用，强调了不能通过逐个研究单一因素再将其进行加和的方法来推断多因素共同作用对肠菌的影响。（@mildbreeze）

Nature子刊：肠道Akk菌丰度或可预测肺癌患者对免疫治疗的应答

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入338名接受一线或二线ICI（PD-1/PD-L1单抗）的NSCLC患者；② 治疗前的粪便菌群中可检测到Akk菌（Akk+）与客观应答率增加及总生存期延长显著相关，且不依赖于患者的PD-L1表达、抗生素使用及体力状态；③ Akk+与更丰富的肠道共生菌群（包括霍氏真杆菌及青春双歧杆菌）相关，并与炎性肿瘤微环境相关；④ 较低的Akk菌丰度与更长的总生存期相关，而较高的Akk菌丰度反而与更短的总生存期相关，抗生素使用与较高的Akk菌丰度相关。

Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer
02-03, doi: 10.1038/s41591-021-01655-5

【主编评语】除了PD-L1的表达之外，目前缺乏非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）应答的其它生物标志物。Nature Medicine上发表的一项前瞻性队列研究结果，在338名接受一线或二线PD-1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者中发现，治疗前的粪便菌群中的Akk菌丰度与预后（客观应答率及总生存期）相关，其中，Akk菌的存在与更好的预后相关，但过高的Akk菌丰度（与抗生素使用相关）与较差的预后相关。（@aluba）

Cell子刊：肿瘤真菌促进IL-33分泌和2型免疫反应，驱动胰腺癌进展

Cancer Cell[IF:31.743]

① 人和小鼠中，胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境中2型免疫细胞（TH2、ILC2）显著增多；② 致癌突变KrasG12D通过MEK信号，增加小鼠PDAC细胞的IL-33表达，从而招募并活化TH2和ILC2细胞；③ PDAC肿瘤内的特定真菌能通过活化dectin-1通路来刺激癌细胞分泌IL-33，加速肿瘤生长；④ 荷瘤小鼠中，敲除PDAC细胞的IL-33或抗真菌治疗均能减少TH2和ILC2的肿瘤浸润，减少肿瘤生长，延长生存期；⑤ 约20%的PDAC患者，其癌细胞高表达IL-33。

Fungal mycobiome drives IL-33 secretion and type 2 immunity in pancreatic cancer
02-03, doi: 10.1016/j.ccell.2022.01.003

【主编评语】TH2细胞和2型天然淋巴细胞（ILC2）可通过分泌促肿瘤细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）来刺激肿瘤生长。这些2型免疫细胞如何迁移到肿瘤微环境中，其机制尚不清楚。Cancer Cell近期发表的这项研究表明，胰腺癌中，致癌突变KrasG12D可增加癌细胞分泌IL-33，且该过程依赖于肿瘤中的真菌（可能移位自肠道）。这些由癌细胞分泌的IL-33可促进肿瘤中的2型免疫反应，从而加速癌症进展。这些发现揭示了驱动胰腺癌进展的新机制，表明由肿瘤内真菌组驱动的IL-33分泌通路，或能作为治疗胰腺癌的新靶点。（@mildbreeze）

Nature子刊：近8000人数据揭示遗传对肠道菌群的影响

Nature Genetics[IF:38.33]

① 纳入7738名荷兰人，对肠道菌群的207个分类单元和205条通路进行GWAS研究；② LCT和ABO基因的2个相关位点与多个细菌分类单元和通路存在强关联，并在2个独立队列中复现；③ LCT位点的关联可能受乳糖摄入的影响，ABO位点的关联可由取决于FUT2基因型的分泌型状态来解释；④ 另鉴定出可能与肠菌分类单元和通路相关的22个新位点；⑤ 孟德尔随机化分析表明，特定肠菌丰度可能影响盐摄入和甘油三酯水平；⑥ 需更大样本量来阐明宿主遗传对肠道菌群的影响。

Effect of host genetics on the gut microbiome in 7,738 participants of the Dutch Microbiome Project
02-03, doi: 10.1038/s41588-021-00992-y

【主编评语】宿主遗传可影响肠道菌群。近期，Nature Genetics背靠背发表了2篇基于大型单一人群队列的肠道微生物组GWAS研究。这项研究纳入了荷兰微生物组计划中的近8000名参与者，对肠道菌群宏基因组的组成（分类单元）和功能（通路）进行了全基因组关联研究（GWAS），鉴定出24个遗传位点（涉及37个SNP）与菌群分类单元和通路的关联，分析了潜在混杂因子（如用药、饮食和BMI）对这些关联的影响，用孟德尔随机化法探索了肠菌与宿主表型的因果关系，并通过功效分析强调了大样本量对于微生物组GWAS研究的重要性。有兴趣的读者可搭配阅读该团队同期发表的观点评论文章，讨论了微生物组GWAS的进展、技术现状、面临的挑战和未来的研究方向。（@mildbreeze）

Nature子刊：6000人数据揭示宿主遗传和饮食对肠道菌群的影响

Nature Genetics[IF:38.33]

① 纳入5959名芬兰人，获得基因型SNP、粪便宏基因组、饮食及之后的健康记录数据；② 鉴定出567个SNP-微生物关联；③ LCT基因位点与双歧杆菌属等分类单元相关，这些关联因乳品摄入情况而异；④ Faecalicatena lactaris与ABO位点相关，且受宿主分泌型状态和纤维摄入水平影响，其在肠道中倾向于利用分泌的血液抗原作为能量源；⑤ 粪肠球菌与MED13L位点及大肠癌相关；⑥ 孟德尔随机化和观察性分析表明，摩根氏菌属与重度抑郁症间可能存在因果效应。

Combined effects of host genetics and diet on human gut microbiota and incident disease in a single population cohort
02-03, doi: 10.1038/s41588-021-00991-z

【主编评语】近期，Nature Genetics背靠背发表了2篇大型单一人群队列中的肠道微生物组GWAS研究。这项基于近6000芬兰人的研究，鉴定出宿主SNP与肠道微生物分类单元之间的567个独立关联，特别鉴定出3个遗传位点——LCT（乳糖酶）、ABO（血型）和MED13L（与大肠癌有关）与特定肠道微生物丰度间的强关联性，并关注了饮食对这些关联带来的影响，最后通过孟德尔随机化和对长期健康记录的分析，探索了肠道微生物与疾病间的潜在因果关系。（@mildbreeze）

GUT重磅综述：肠道菌群代谢物和分子如何影响宿主健康

Gut[IF:23.059]

① 消化道不同部位有不同的菌群构成，肠道菌群与多种肠道疾病和肠外疾病（尤其代谢障碍）密切相关；② 肠道菌群通过产生/转化一系列代谢物和分子来影响宿主代谢健康，包括SCFA、胆汁酸、内源性大麻素、TMAO、LPS等病原相关分子模式、Amuc_1100等细菌蛋白、12-HETE等生物活性脂质，以及果糖赖氨酸和咪唑丙酸等；③ 这些分子可作用于多种宿主细胞受体，如TLR、PPARα/γ、AhR、G蛋白偶联受体（如GPR41/43/119和TGR5）、内源性大麻素受体等，来调控宿主信号通路，影响肠腔环境、肠屏障和肠道激素分泌等生理功能。

Gut microbiome and health: mechanistic insights
02-01, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326789

【主编评语】Gut近期发表综述文章，介绍了肠道菌群对健康的作用机制，重点关注了菌群代谢产物和分子对宿主代谢健康的影响，包括一些近年来新发现的菌群分子，干货不少，值得专业人士参考。（@mildbreeze）

肠道菌群组成或可预测2型糖尿病风险

Diabetes Care[IF:19.112]

① 纳入5572名芬兰成年人，对肠道菌群组成进行分析，在中位随访15.8年期间，共发生432例2型糖尿病；② 鉴定出4个菌种与2型糖尿病风险呈显著正相关：Clostridium citroniae（HR=1.21）、Clostridium bolteae（HR=1.20）、Tyzzerella nexilis（HR=1.17）、活泼瘤胃球菌（HR=1.17）；③ 鉴定出2个集群与2型糖尿病风险呈显著正相关：集群1（C. citroniae、C. bolteae及活泼瘤胃球菌富集，HR=1.18）及集群5（T. nexilis富集，HR=1.18）。

Gut Microbiome Composition Is Predictive of Incident Type 2 Diabetes in a Population Cohort of 5,572 Finnish Adults
01-31, doi: 10.2337/dc21-2358

【主编评语】Diabetes Care上发表的一项前瞻性队列研究结果，对5572名芬兰成年人进行约15年的随访后发现，基线时的肠道菌群组成与未来的2型糖尿病风险相关，并鉴定出了与2型糖尿病风险呈正相关的4个菌种。（@aluba）

国内团队Cell子刊：特定肠菌酶可降解睾酮，促进抑郁症

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 男性抑郁患者存在睾酮缺乏（血清睾酮水平降低）；② 从患者粪便中分离出可降解睾酮的新金色分枝杆菌（Mn），给大鼠灌胃该菌导致其血清和大脑的睾酮水平降低，诱导抑郁样行为；③ Mn编码的3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）能将睾酮降解为雄烯二酮；④ 给大鼠灌胃表达3β-HSD的工程菌、回补睾酮和补充雄烯二酮实验表明，3β-HSD引起睾酮水平降低进而导致抑郁样行为；⑤ 与非抑郁人群相比，更高比例的抑郁患者的肠道菌群中存在并表达3β-HSD基因。

3β-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males
02-01, doi: 10.1016/j.chom.2022.01.001

【主编评语】睾酮缺乏可导致人类的抑郁症状，然而，引起睾酮缺乏的原因尚不明晰。近期，武汉大学药学院刘天罡与武汉大学人民医院李艳、王高华和刘忠纯作为共同通讯作者，在Cell Host and Microbe发表研究，从男性抑郁患者中分离出一种肠道细菌，发现其表达的3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）能降解睾酮，并通过构建工程菌和大鼠实验，证实这种肠菌可通过表达3β-HSD导致宿主睾酮缺乏，从而引起抑郁症状。该研究为肠道菌群如何参与抑郁症发病提供了一种新机制，为特定类型抑郁症的治疗干预提供了新思路。（@mildbreeze）

Nature子刊：多组学分析揭示促结肠炎的肠菌酶

Nature Microbiology[IF:17.745]

① 作者收集并分析了40名溃疡性结肠炎（UC）患者的六个基于粪便或血清的组学数据集以及其他数据；② 发现临床活跃的一些UC患者具有来源于普通拟杆菌的过多的蛋白酶；③ 使用广谱蛋白酶抑制剂可改善普通拟杆菌诱导的体外屏障功能障碍，并预防普通拟杆菌单株IL10- 缺陷小鼠的结肠炎；④ 具有高丰度普通拟杆菌蛋白酶的UC患者的粪便移植到无菌小鼠体内，会诱导依赖于蛋白酶活性的结肠炎。

Multi-omics analyses of the ulcerative colitis gut microbiome link Bacteroides vulgatus proteases with disease severity
01-27, doi: 10.1038/s41564-021-01050-3

【主编评语】本研究中，作者有效地收集了溃疡性结肠炎（UC）患者的广泛宏组学特征并将其转化为具有生物学和治疗价值的假设。除了体外和体内验证外，通过整合粪便宏蛋白质组学、代谢组学、16S基因扩增子测序、鸟枪宏基因组测序、宏蛋白组学和血清蛋白质组学，作者证明了某些菌群成员，如普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）可能通过蛋白酶活性加剧UC疾病的活性。此外，鉴于作者的体外和体内实验的前景，本研究为进一步研究拟杆菌属蛋白酶抑制作为UC的治疗方法奠定了基础。总的来说，该研究突出了关于蛋白水解在拟杆菌中的作用的有前景的研究领域，并证明了源自普通拟杆菌的蛋白水解可能与UC病理学和治疗有关。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，aluba，刘永鑫-中科院-宏基因组

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