肠屏障“失守”：与啥有关/促啥疾病/如何改善？19页综述详解 | 热心肠日报

今天是第2092期日报。

肠道屏障功能障碍与慢性疾病（综述）

Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:12.015]

① 肠屏障功能障碍可导致肠道细菌感染，并与炎症性肠病和乳糜泻等有关；② 低膳食纤维饮食、食品添加剂和高脂饮食可导致肠屏障功能障碍，增加2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病和心血管疾病风险；③ 肠道透性增加可促进自身免疫疾病的发生和发展；④ 药物、酒精、精神压力、睡眠不足、昼夜节律紊乱、锻炼等均影响肠屏障功能；⑤ 肠道透性增加可能是人体衰老的先导事件；⑥ 膳食纤维、益生菌、禁食/模拟禁食饮食、减少抗生素使用等有助于肠屏障健康。

Gut barrier disruption and chronic disease
02-09, doi: 10.1016/j.tem.2022.01.002

【主编评语】肠道屏障保护宿主免受肠道微生物、食物抗原和毒素的侵害。然而，肠道屏障的完整性可能受到内在和外在因素的影响，包括遗传易感性、西方饮食、抗生素、酒精、昼夜节律紊乱、精神压力和衰老等。肠道屏障的慢性破坏可导致微生物成分转移到体内，产生系统性的炎症。发表在Trends in Endocrinology and Metabolism上的一项综述回顾了最近的研究，表明肠道屏障障碍和肠道菌群失调可能促进了代谢、自身免疫和衰老相关疾病的发展，并总结了改善肠道屏障完整性和菌群组成的新兴干预措施。（@EADGBE）

大连医科大学：特定肠道真菌或可缓解IBD

Gut[IF:23.059]

① IBD患者粪便菌群中的念珠菌属丰度显著升高；② 通过大规模肠道真菌培养和功能分析，似平滑念珠菌M2006B的定殖可通过激活FXR，以缓解DSS、TNBS或IL-10缺失诱导的结肠炎；③ 在无菌小鼠或抗生素处理后的小鼠中，似平滑念珠菌M2006B也可缓解DSS诱导的结肠炎，提示其作用不依赖于肠道菌群；④ 7种无环倍半萜类化合物（F1-F7）被鉴定为M2006B的主要次级代谢产物，其中F4和F5可作为FXR激动剂，从而缓解结肠炎。

Cultivated human intestinal fungus Candida metapsilosis M2006B attenuates colitis by secreting acyclic sesquiterpenoids as FXR agonists
02-16, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325413

【主编评语】大连医科大学的马骁驰团队与王超团队在Gut上发表的一项最新研究，发现在IBD患者肠道菌群中，念珠菌属丰度升高。经肠道真菌培养及功能分析，鉴定出似平滑念珠菌（Candida metapsilosis）M2006B可通过代谢产生法尼醇X受体（FXR）的激动剂，从而缓解小鼠结肠炎。（@aluba）

康禹等Science子刊：丁酸代谢菌在类风湿关节炎中发挥重要调控作用

Science Advances[IF:14.136]

① 相比于健康对照，RA患者肠道菌群中的产丁酸菌显著减少，消耗丁酸菌显著增加；② 粪便丁酸盐水平与RA疾病活动度和畸形关节数量显著负相关；③ 基于特定丁酸代谢菌的丰度，预测ACPA阳性的AUC为0.94，预测关节畸形的AUC为0.986；④ 丁酸盐通过增强对HDAC表达的抑制以及对促炎因子基因的下调，以促进Treg产生，并抑制传统Th细胞产生及破骨细分化；⑤ 小鼠通过膳食补充丁酸盐可促进Tfh细胞和Treg的平衡，减少自身抗体产生，以缓解胶原诱导的关节炎。

Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis
02-11, doi: 10.1126/sciadv.abm1511

【主编评语】北京大学人民医院的栗占国团队、何菁团队与北京基因组研究所的康禹团队、于军团队在Science Advances上发表的一项最新研究结果，发现在类风湿关节炎（RA）患者肠道菌群中，丁酸代谢菌的丰度发生显著改变。基于丁酸代谢菌的丰度建立的模型可准确地区分出ACPA阳性患者以及关节畸形患者。机制上，丁酸盐可通过下调促炎因子的表达，从而促进调节性T细胞（Treg）的产生，并抑制传统Th细胞及破骨细胞的产生，从而缓解关节炎。（@aluba）

菌群信号、MyD88及淋巴毒素均可促进非TNF依赖性的肠道损伤

Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]

① IEC特异性敲除A20及Abin-1的无菌小鼠的非TNF依赖性IEC死亡被抑制，生存率提高；② 敲除MyD88抑制IEC特异性敲除A20及Abin-1+缺失TNF小鼠的死亡；③ 敲除Ripk3及Casp8抑制IEC特异性敲除A20及Abin-1小鼠的死亡；④ TNFR1下游的LTα3诱导IEC特异性敲除A20及Abin-1+缺失TNF的肠道类器官的凋亡及坏死性凋亡；⑤ 阻断LTα+半敲除MyD88抑制IEC特异性敲除A20及Abin-1+缺失TNF小鼠的死亡；⑥ IBD患者炎症结肠的LTα及IL-1β表达增加，A20及Abin-1表达降低。

Microbial signals, MyD88, and lymphotoxin drive TNF-independent intestinal epithelial tissue damage
01-25, doi: 10.1172/JCI154993

【主编评语】许多IBD患者对抗TNF治疗不应答，强调了非TNF依赖性发病机制的重要性。先前的研究发现，敲除肠道上皮细胞（IEC）中A20及Abin-1，可导致TNF依赖性及非TNF依赖性的小鼠死亡。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究结果，发现肠道菌群、MyD88及淋巴毒素（LT）信号对于IEC特异性敲除A20及Abin-1后的非TNF依赖性IEC死亡是必需的，缺失上述信号之一均可减少IEC特异性敲除A20及Abin-1后的非TNF依赖性小鼠死亡。另外，在IBD患者的炎症结肠中，可观察到LTα及IL-1β的表达上调，以及A20及Abin-1的表达降低。（@aluba）

国内团队Nature子刊：IL-22和IL-18如何增强肠道宿主防御

Nature Communications[IF:14.919]

① IL-18是IL-22调控肠上皮屏障的守门员，IL-22通过诱导磷酸化Stat3结合到Il-18基因启动子和Il-18非依赖性机制，促进隐窝免疫；② IL-22主要增加类器官大小并抑制干细胞基因的表达，而IL-18优先促进类器官出芽，并通过Akt-Tcf4信号诱导Lgr5+干细胞的特征基因；③ IL-22-Stat3信号位于IL-18介导屏障抵抗功能的上游，IL-18调节潘氏细胞中Stat3介导的抗菌反应，Akt-Tcf4触发Lgr5+干细胞的扩增以促进组织修复，并通过增加IFNγ+T细胞清除AIEC。

IL-22 initiates an IL-18-dependent epithelial response circuit to enforce intestinal host defence
02-15, doi: 10.1038/s41467-022-28478-3

【主编评语】台湾中央研究院生物医学科学研究所的徐志文团队在Nature Communications发表文章，发现黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）感染可诱发干细胞和潘氏细胞的早期响应，且依赖于IL-22-Stat3信号通路。进一步研究发现IL-22-Stat3信号位于IL-18介导屏障抵抗功能的上游，两者作用于干细胞和潘氏细胞，增强宿主的肠道免疫。（@章台柳）

中国农业大学：结肠ILC3表达的GPRC6A维持肠道稳态

Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]

① 相比于肠系膜淋巴结、脾脏及派尔集合淋巴结，结肠及回肠固有层中的ILC3表达更多GPRC6A；② 缺失GPRC6A可减少ILC3产生的IL-22，并减少增殖ILC3的数量，从而恶化DSS诱导的小鼠结肠损伤，促进鼠柠檬酸杆菌感染，并损伤炎症黏膜愈合；③ L-精氨酸可作为GPRC6A的激动剂，通过激活mTORC1信号通路，以促进结肠ILC3的扩增，并促进ILC3产生IL-22；④ L-精氨酸可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，与ILC3分泌的IL-22增加相关。

Role of nutrient-sensing receptor GPRC6A in regulating colonic group 3 innate lymphoid cells and inflamed mucosal healing
02-03, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac020

【主编评语】中国农业大学的张炳坤团队在Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究结果，发现结肠3型天然淋巴细胞（ILC3）表达的营养感知受体GPRC6A在肠道稳态调节中发挥了重要作用。激活GPRC6A可通过激活mTOR信号通路促进结肠ILC3的扩增，并增加ILC3分泌的IL-22，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠损伤，抑制鼠柠檬酸杆菌感染，并促进炎症粘膜愈合。（@aluba）

山东大学：褪黑素通过调节肠道菌群改善恶唑酮诱导的结肠炎

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 与健康人相比，溃疡性结肠炎患者结肠中褪黑素浓度明显下降，并与UC严重程度呈负相关；② 褪黑素显著抑制恶唑酮（Oxa）诱导结肠炎模型小鼠的体重减轻、结肠缩短、中性粒细胞浸润和2型免疫反应，增强ZO-1和Occludin表达降低肠道通透性；③ 褪黑素对结肠炎的保护作用可被同笼饲养小鼠抵消；④ 褪黑素降低肠道菌群多样性，降低脱硫弧菌属、毛螺菌科和消化球菌科丰度，增加双歧杆菌属丰度；⑤ 移植褪黑素治疗小鼠肠道菌群可缓解Oxa诱导的结肠炎。

Melatonin Mitigates Oxazolone-Induced Colitis in Microbiota-Dependent Manner
01-18, doi: 10.3389/fimmu.2021.783806

【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一种胃肠道慢性疾病，根据临床症状分为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。前者是IBD的主要病理亚型。然而，UC的发生和发展的关键因素仍然未完全被了解。在症状活跃期，UC患者血液和肠组织中2型细胞因子（如IL-5和IL-13）的浓度增加，表明2型免疫反应可能有助于UC的进展。恶唑酮（Oxa）诱导的结肠炎模型涉及到2型细胞因子。已有研究表明褪黑素在DSS和TNBS诱导的结肠炎模型中的有益作用，但其在恶唑酮（Oxa）诱导的结肠炎模型中的作用仍相对未知。山东大学齐鲁医院李延青教授课题组联合山东大学高等医学研究院李石洋课题组在Frontiers in Immunology发表一项研究发现，褪黑素以肠道菌群依赖的方式改善Oxa诱导的结肠炎，表明褪黑素在治疗2型免疫相关UC方面具有治疗潜力。（@EADGBE）

国内团队：双歧杆菌属或可增加1型糖尿病及乳糜泻的风险

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 在GWAS分析中，鉴定出与13个菌属相关的32个SNP；② 在发现队列中，较高的双歧杆菌属相对丰度与较低的系统性红斑狼疮风险相关，与较高的多发性硬化、1型糖尿病、乳糜泻风险相关；③ 在发现队列中，较高的瘤胃球菌属相对丰度与较高的系统性红斑狼疮、IBD、多发性硬化风险相关，与较低的1型糖尿病及乳糜泻风险相关④ 在验证队列中，较高的双歧杆菌属相对丰度与更高的1型糖尿病及乳糜泻风险相关。

Causal Relationship Between Gut Microbiota and Autoimmune Diseases: A Two-Sample Mendelian Randomization Study
01-24, doi: 10.3389/fimmu.2021.746998

【主编评语】苏州大学的裴育芳团队、张磊团队与苏州市第九人民医院的李斌团队在Frontiers in Immunology上发表的一项孟德尔随机化研究结果，在发现队列与验证队列中，鉴定出双歧杆菌属的相对丰度升高与1型糖尿病及乳糜泻的风险增加呈因果关联。（@aluba）

中国药科大学：中性粒细胞胞外诱捕网促进1型糖尿病中的自身免疫反应

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 在NOD小鼠的1型糖尿病发病前，NET形成的增加与肠道屏障受损及肠道菌群变化（脱铁杆菌门及变形菌门的丰度显著增加）相关；② NET可增强NOD小鼠的体液免疫及细胞免疫应答，10-20%的NET相关自身抗体可与胰岛素交叉反应；③ DSS诱导结肠炎可增加NET的形成，并加速NOD小鼠的1型糖尿病进程；④ PAD4敲除可抑制NOD小鼠的NET形成，从而改善肠道屏障功能，并缓解1型糖尿病的发展。

Neutrophil Extracellular Traps Caused by Gut Leakage Trigger the Autoimmune Response in Nonobese Diabetic Mice
01-17, doi: 10.3389/fimmu.2021.711423

【主编评语】中国药科大学的吴洁和顾丰与团队在Frontiers in Immunology上发表的一项最新研究，在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成增加与肠道屏障受损及肠道菌群变化相关，而NET的形成可促进1型糖尿病的发展。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：EADGBE，徐硕，Akkk，aluba，章台柳，九卿臣

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