2篇高分综述聚焦IBD药物研发前沿 | 热心肠日报

今天是第2113期日报。

Nature Reviews：一文读懂IBD中的S1P（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① S1P是一种广泛表达的生物活性分子，可结合并激活多种细胞中表达的5种S1P受体，以调控多种生理功能；② 如S1PR1的激活与淋巴细胞迁移、T细胞调节、肿瘤生长及转移等相关；③ 口服S1P调节剂已在多种免疫疾病进行了试验；④ 非选择性S1P激动剂fingolimod具有心脏毒性，促进了选择性S1P激动剂的开发，如ozanimod及etrasimod在IBD治疗中表现出了较好安全性及疗效；⑤ 未来的S1P调节剂研究方向包括：与获批生物制剂联用、鉴定疗效预测标志物等。

Sphingosine 1-phosphate modulation and immune cell trafficking in inflammatory bowel disease
02-14, doi: 10.1038/s41575-021-00574-7

【主编评语】免疫细胞迁移是肠道免疫应答的关键要素，并与IBD相关，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）在其中发挥重要调控作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了S1P代谢、S1P受体、S1P下游信号通路及S1P在免疫细胞迁移中的作用机制，并概述了几种S1P调节剂在多种免疫疾病（尤其是IBD）中的疗效、药代动力学及安全性，最后讨论了S1P调节剂在IBD治疗中的未来研究方向。（@aluba）

TYK2抑制剂治疗IBD（综述）

Trends in Pharmacological Sciences[IF:14.819]

① 不同的非选择性JAK抑制剂可抑制多种细胞因子信号，但也表现出了严重的副作用，如骨髓抑制、严重感染风险（尤其是带状疱疹）及血栓栓塞等；② TYK2含有JAK同源域2（JH2）假激酶结构域，作为JH1激酶结构域（负责受体活化）的调节因子；③ TYK2特异性抑制剂deucravacitinib可结合JH2结构域，通过变构机制抑制受体介导的活化；④ Deucravacitinib与其它TYK2抑制剂正处于IBD的临床2期研究中，未有严重感染或血栓栓塞的报道。

Selective tyrosine kinase 2 inhibitors in inflammatory bowel disease
03-08, doi: 10.1016/j.tips.2022.02.008

【主编评语】JAK抑制剂可有效抑制细胞因子驱动的炎症，但可能导致严重的不良反应。酪氨酸激酶2（TYK2）是JAK/STAT信号通路中的重要组分，参与多种免疫介导的炎症性疾病（包括IBD）的发病机制。Trends in Pharmacological Sciences上发表的一篇综述文章，概述了TYK2信号在IBD中的作用机制，并介绍了几种处于临床研究阶段的选择性TYK2抑制剂，最后讨论了选择性TYK2抑制剂的潜在优势与劣势。（@aluba）

南京医科大学：乙酸盐减少ILC3产生的IL-17A以抑制肝细胞癌

Hepatology[IF:17.425]

① 在肝细胞癌小鼠中，肠道菌群中的罗伊氏乳杆菌显著减少，伴随着短链脂肪酸（尤其是乙酸盐）的减少；② 移植野生型小鼠的粪菌或罗伊氏乳杆菌可增加乙酸盐水平，降低IL-17A的分泌，并抑制肝细胞癌的生长；③ 机制上，乙酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，以增加Sox13的K30位点的乙酰化修饰并降低Sox13的表达，从而降低肝脏ILC3的IL-17A产生；④ 联用乙酸盐与PD-1单抗，可显著增强抗肿瘤作用；⑤ 肝细胞癌患者的ILC3肿瘤浸润与较差的预后相关。

Gut microbiota-derived short-chain fatty acids regulates group 3 innate lymphoid cells in hepatocellular carcinoma
03-09, doi: 10.1002/hep.32449

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）对于宿主防御感染及组织稳态是必需的。南京医科大学的陈云团队在Hepatology上发表的一项最新研究，发现在肝细胞癌小鼠模型中，短链脂肪酸（尤其是乙酸盐）显著减少。机制上，乙酸盐可通过减少肝脏ILC3的IL-17A产生，从而抑制肿瘤生长。在肝细胞癌患者中，可观察到ILC3肿瘤浸润与较差的预后相关。（@aluba）

Science子刊：胆囊tuft细胞如何防御肠道细菌

Science Immunology[IF:17.727]

① 肠道菌群代谢产生的丙酸盐可通过作用于短链脂肪酸受体FFAR2，从而激活tuft细胞的TRPM5信号通路；② tuft细胞活化后可通过分泌半胱氨酰白三烯和乙酰胆碱，从而诱导上皮和胆囊平滑肌产生协同的旁分泌作用；③ 机制上，乙酰胆碱可通过毒蕈碱型胆碱能受体M3促进胆管细胞释放黏蛋白，而半胱氨酸白三烯可通过CysLTR1受体引起胆囊收缩，以促进胆囊排空及关闭。

Cysteinyl leukotrienes and acetylcholine are biliary tuft cell cotransmitters
03-04, doi: 10.1126/sciimmunol.abf6734

【主编评语】胆囊黏膜表面容易受到来自肠道细菌的影响。胆管细胞通过产生粘蛋白发挥防御作用，而tuft细胞在其中的作用尚未明确。Science Immunology上发表的一项最新研究，揭示了胆囊tuft细胞防御肠道细菌的机制：通过感知肠道菌群代谢产生的丙酸盐，以激活FFAR2-TRPM5信号通路，从而分泌乙酰胆碱及半胱氨酰白三烯，分别促进胆管细胞释放粘蛋白及促进胆囊收缩。（@aluba）

Science子刊：肝外胆管系统中簇细胞与中性粒细胞的互作

Science Immunology[IF:17.727]

① 利用常规和单细胞RNA测序，结合流式细胞术和簇细胞特异性谱系追踪分析，研究并阐明胆管簇细胞的胆汁酸 (BA) 敏感性和生理作用；② 相较于肠道，胆管簇细胞具组织特异性基因特征，对BA高度敏感，不受ILC2细胞因子调控；③ 胆管簇细胞的数量与BA水平呈负相关，簇细胞减少或缺失引起胆囊上皮中性粒细胞积累和炎症性损伤；④ 胆道中性粒细胞浸润呈菌群依赖性，同时影响RORγt+淋巴细胞的积累，进一步减少簇细胞，加重小鼠发病和死亡。

Bile acid-sensitive tuft cells regulate biliary neutrophil influx
03-04, doi: 10.1126/sciimmunol.abj1080

【主编评语】簇细胞是一种少见的上皮细胞类型，虽然在胆囊和肝外胆管的黏膜普遍存在，但研究较少。Science Immunology最新发表的文章，揭示了胆汁酸循环中一种全新的簇细胞与免疫细胞的互作机制。（@solo）

肠道菌群如何影响尿路感染

Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]

① 致病性大肠杆菌（UPEC）与肠道菌群之间互作可能通过三种假设的机制，以调节复发性尿路感染（rUTI）的易感性；② 假设1：肠道菌群作为旁观者，不直接影响rUTI，仅作为UPEC的被动储存库；③ 假设2：肠道菌群作为促进者，肠道菌群的失调促进UPEC的肠道定殖，并增加膀胱感染的风险；④ 假设3：肠道菌群作为煽动者，肠道菌群的失调可能引起系统性炎症，进而恶化膀胱感染后的炎症及症状。

Establishing the role of the gut microbiota in susceptibility to recurrent urinary tract infections
03-01, doi: 10.1172/JCI158497

【主编评语】Journal of Clinical Investigation上发表的一篇观点，介绍了肠道菌群调节复发性尿路感染易感性的三种假说机制。（@aluba）

Nature子刊：合成聚糖可调节肠道菌群并缓解小鼠结肠炎

Nature Communications[IF:14.919]

① 对653种具有不同单糖、键型及聚合度的合成聚糖（SG）进行体外发酵；② SG可改变肠道菌群的分类群组成及代谢谱，而相关变化在110种商业化的对照聚糖（包括益生元）中未观察到；③ SG可抑制多种肠道致病菌菌株（包括多重耐药的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、屎肠球菌等）的生长；④ 在不同健康个体的粪便菌群中，SG可一致性地调节分类群及碳水化合物活性酶的特征；⑤ 在DSS诱导的结肠炎小鼠中，SG可提高生存率、缓解体重降低并改善临床评分。

Synthetic glycans control gut microbiome structure and mitigate colitis in mice
03-10, doi: 10.1038/s41467-022-28856-x

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究结果，合成了数百种具有不同单糖、键型及聚合度的聚糖，这些合成聚糖在体外发酵中可一致性地调节菌群的分类组成、特定酶的活性及代谢谱，并可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）

肠道菌群可预测溃疡性结肠炎患病程度

Gut Microbes[IF:10.245]

① 收集活动期和非活动期溃疡性结肠炎（UC）患者与健康对照（HC）粪便样本，分析微生物群落多样性，评估特定菌群是否与UC疾病严重程度相关；② 活动期和非活动期UC患者肠道菌群丰富度和多样性显著降低，放线菌门丰度升高，活动期UC患者变形菌门丰度升高；③ HC肠道菌群中嗜粘阿克曼氏菌和规则粪球菌丰度较高，活动期和非活动期UC患者青春双歧杆菌和副流感嗜血杆菌丰度较高；④ 采用机器学习监督方法可以观察到完美的疾病分类预测和分组。

A specific microbiota signature is associated to various degrees of ulcerative colitis as assessed by a machine learning approach
02-06, doi: 10.1080/19490976.2022.2028366

【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）是一种复杂的自身免疫性疾病，虽然其病因尚不十分明确，但普遍认为其发病与免疫、遗传、环境及肠道感染等多因素有关。其中肠道菌群起着核心作用，可能决定预后和疾病进展。发表在Gut Microbes上的一项研究比较了活动期/非活动期UC患者的肠道菌群组成，并使用机器学习算法准确对UC进行预测和分组，表明肠道菌群特征可以用作监测和预测UC的无创性标记。（@EADGBE）

减肥手术后的肠道菌群特异性抗体应答变化

Gut Microbes[IF:10.245]

① 纳入40名接受减肥手术的患者，包括20名非糖尿病患者（ND）及20名2型糖尿病（T2D）患者；② 减肥手术可显著改善体重、空腹血糖及系统性炎症，降低ND患者（而非T2D患者）的血清IgA、IgM及IgG水平；③ 减肥手术可富集肠道菌群中的促炎症细菌（变形菌门），并增加粪便中的LPS及鞭毛蛋白浓度；④ 减肥手术未显著改变粪便的IgA及IgM水平，但显著增加了粪便中的LPS及鞭毛蛋白的特异性IgA水平，但非显著地降低了IgA包被细菌的比例。

Compensatory intestinal antibody response against pro-inflammatory microbiota after bariatric surgery
02-07, doi: 10.1080/19490976.2022.2031696

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，在40名接受胃旁路术（RYGB）的患者中发现，减肥手术可改善系统性炎症，但在2型糖尿病患者中的作用较弱。另外，减肥手术可导致肠道菌群中的变形菌门等促炎细菌富集，从而代偿性地上调LPS及鞭毛蛋白特异性的肠道IgA应答。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：点点，aluba，王亚婷，solo，柚子表妹，一只赵崽儿呀，DMG-Quasimodo，Soradesupotatis

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