复旦Cell子刊突破：“坏”菌群产物或助乳腺癌免疫治疗 | 热心肠日报

今天是第2110期日报。

复旦团队Cell子刊：TMAO或能增强三阴性乳腺癌的免疫治疗效果

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 对三阴性乳腺癌（TNBC）队列（n=360）的多组学分析发现，免疫调节亚型（肿瘤微环境免疫活化）患者的肿瘤组织中，梭菌目的多个菌属及相关代谢物氧化三甲胺（TMAO）丰度升高，且较高的血浆TMAO水平与较好的免疫治疗应答相关；② 细胞和TNBC小鼠实验表明，TMAO通过活化内质网应激激酶PERK来诱导GSDME介导的癌细胞焦亡，从而增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫；③ 给TNBC小鼠补充膳食胆碱（TMAO前体）能提高肿瘤TMAO水平，增强免疫治疗应答。

The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer
03-11, doi: 10.1016/j.cmet.2022.02.010

【主编评语】三阴性乳腺癌（TNBC）预后较差，免疫治疗的疗效较为有限。此前研究表明，乳腺中存在共生菌群，但其如何调节乳腺癌肿瘤微环境还尚不清楚。复旦大学肿瘤医院邵志敏和江一舟团队与复旦大学基础医学院赵超团队合作，在Cell Metabolism发表最新研究，发现微生物相关代谢物氧化三甲胺（TMAO）可增强免疫治疗对TNBC小鼠的疗效，并揭示了其背后的抗肿瘤免疫机制。这些发现提示，特定的微生物代谢物及其前体分子可作为调节肿瘤免疫微环境，从而改善TNBC免疫治疗效果的潜在干预策略。值得注意的是，TMAO被认为是能增加心血管等炎症相关疾病风险的“有害”代谢物，而这项研究则再次提醒，菌群及其代谢物的好与坏不能一概而论，而是需要具体情况具体分析。（@mildbreeze）

Nature子刊：循环微生物组与血癌的疾病亚型和临床结局相关

Nature Communications[IF:14.919]

① 收集了来自对照组和1870名髓系恶性肿瘤患者的血液及骨髓样本，用全基因组测序分析样本中细菌、真菌及病毒组成；② 发现病例和对照之间以及疾病亚型之间微生物组成不同，组成与疾病亚型、成髓细胞百分比及宿主基因突变相关；③ 对低风险骨髓增生异常综合征患者（MDS），EB病毒状态可将风险分层细化成比当前标准更精确的类别；④ MDS出现真菌的比例最高，主要由阿萨希丝孢酵母组成；⑤ 通过构建机器学习分类器，可仅根据细菌组成来区分疾病亚型。

Circulating microbial content in myeloid malignancy patients is associated with disease subtypes and patient outcomes
02-24, doi: 10.1038/s41467-022-28678-x

【主编评语】Nature Communications近期发表的文章，对髓系恶性肿瘤患者循环系统——血液和骨髓中的微生物组进行分析，发现其组成与患者的疾病亚型和临床结局具有相关性。（@章台柳）

唐啸宇+郑庆飞等：人体古菌组代谢对于肿瘤微环境和癌症发生发展的潜在影响

Microbiology spectrum[IF:7.171]

① 从公共数据库中获得人体不同部位的古菌序列，发现古菌在肠道和口腔两部位的发生率和多样性较高；② 群落结构差异分析发现东方和西方人群肠道和唾液样本中古菌群落在物种水平上没有差异；③ 古菌中编码与癌症相关代谢物（如短链脂肪酸和多胺）的基因在肠道和口腔样本中更为普遍和多样化；④ 编码与癌症相关代谢物的基因主要与Euryarchaeota门和TACK超门有关，特别是产甲烷古菌；⑤ 产甲烷古菌和嗜盐古菌与癌症相关病原体幽门螺杆菌呈正相关。

Contributions of Human-Associated Archaeal Metabolites to Tumor Microenvironment and Carcinogenesis
02-28, doi: 10.1128/spectrum.02367-21

【主编评语】随着研究的深入，人们越来越意识到古细菌与包括癌症在内的人类疾病有关。古细菌利用独特的代谢途径产生多种代谢物，这些代谢物是宿主与微生物相互作用的直接联系。然而，关于人类相关古菌多样性的知识仍然非常有限，对其代谢产物对肿瘤微环境和致癌作用的病理影响知之甚少。近日，深圳湾实验室化学生物学研究所唐啸宇课题组与俄亥俄州立大学郑庆飞课题组合作，在美国微生物学会期刊Microbiology Spectrum上发表一项研究，通过大数据分析，系统展示了古菌与癌症之间的潜在关联，为癌症的预防、诊断和治疗提供全新的思路和策略。（@EADGBE）

浙江大学：具核梭杆菌如何促进大肠癌转移

Gut Microbes[IF:10.245]

① 体内外实验表明具核梭杆菌上调结直肠癌细胞上ICAM1表达，增加肿瘤细胞黏附于内皮细胞，促进血管外溢和转移；② 具核梭杆菌介导的结直肠癌细胞黏附于内皮细胞、迁移、血管外溢和转移都需要ICMA1；③ 机制上，具核梭杆菌诱导结直肠癌细胞表达ALPK1，从而激活NF-κB 信号通路，进而上调ICAM1表达；④ 临床数据显示，结直肠癌患者ALKP1和ICAM1的高表达与具核梭杆菌的富集呈正相关，且与较短的总体生存高度相关。

promotes colorectal cancer cells adhesion to endothelial cells and facilitates extravasation and metastasis by inducing ALPK1/NF-κB/ICAM1 axis
02-27, doi: 10.1080/19490976.2022.2038852

【主编评语】转移是结直肠癌（CRC）患者死亡的主要原因，扩散的肿瘤细胞粘附于内皮细胞是外渗和进一步远处转移的关键步骤。研究显示肠道菌群-宿主相互作用在结直肠癌恶性肿瘤中具有重要作用，有报道称具核梭杆菌可增加结直肠癌细胞的增殖和侵袭活性。浙江大学的卓巍、姒健敏和陈淑洁与团队在Gut Microbes发表文章，发现具核梭杆菌通过诱导ALPK1/ NF-κB/ICAM1轴，促进结直肠癌细胞与内皮细胞黏附，促进肿瘤外溢与转移。揭示出肠道菌群促进CRC细胞远端转移的机制。（@章台柳）

Lynch综合征小鼠的肠道菌群或加速突变形成

Gut Microbes[IF:10.245]

① Lynch综合征小鼠从常规饲养设施转移到SPF环境，其肠道肿瘤几乎消失，肠道菌群明显变化；② 常规饲养小鼠的肠道组织存在明显炎症反应，而SPF小鼠的肿瘤突变负荷较低，肠上皮增殖能力较弱；③ 移植常规饲养小鼠粪便可破坏肠道内稳态，加剧炎症反应，增强肠上皮细胞增殖和迁徙，这与菌群组成变化（粘液降解类群，如脱硫弧菌和阿克曼菌，相对丰度增加）和细菌与上皮细胞接触增加有关；④ 移植常规饲养小鼠粪便增加MSH2缺失小鼠的肠道隐窝突变。

Pro-mutagenic effects of the gut microbiota in a Lynch syndrome mouse model
02-21, doi: 10.1080/19490976.2022.2035660

【主编评语】肠道菌群强烈影响散发性结直肠癌（CRC）的发展，但在Lynch综合征的背景下，菌群如何影响错配修复缺陷型结直肠癌的发病机制尚不清楚。Gut Microbes近期发表的文章，发现Lynch综合征小鼠从常规饲养设施转移到SPF环境，其肠道肿瘤几乎消失，肠道菌群发生明显变化。常规饲养小鼠的粪便移植到SPF小鼠体内虽然不能恢复肿瘤表型，但增加上皮细胞增殖率，加速微卫星不稳定性的发展。（@章台柳）

生酮饮食或可打破免疫抑制性肿瘤微环境

Cancer Research[IF:12.701]

① 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）通过分泌CXCL12等细胞因子诱导免疫抑制性细胞浸润；② 生酮作用降低是结直肠癌的特征之一，增加生酮作用可减少肿瘤、血液、肝脏和肺部的CXCL12水平；③ CAF中，增加生酮作用显著降低KLF5的表达，而KLF5与CXCL12启动子结合并诱导表达；④ 增加生酮作用降低肿瘤内免疫抑制性细胞的积累，增加NK和细胞毒性T细胞的浸润，增加PD-1阻断的抗肿瘤效果；⑤ 增加生酮作用在体内外都能抑制CRC的迁移、侵袭和转移。

Ketogenesis attenuates KLF5-dependent production of CXCL12 to overcome the immunosuppressive tumor microenvironment in colorectal cancer
03-03, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2778

【主编评语】生酮饮食可抑制肿瘤生长，增强免疫检查点阻断的抗肿瘤效果。Cancer Research近期发表的文章，发现结直肠癌的肿瘤微环境中，生酮作用被下调，增加生酮作用可抑制肿瘤相关成纤维细胞中CXCL12的表达，降低免疫抑制性细胞的积累，增加NK和细胞毒性T细胞的浸润。（@章台柳）

JAMA子刊：未加工红肉/加工肉类摄入与结肠癌的复发或死亡风险无关

JAMA Network Open[IF:8.483]

① 纳入1011名III期结肠癌患者，化疗期间及化疗6个月后，通过问卷评估未加工红肉和加工肉类的摄入；② 中位随访6.6年期间共发生305例死亡和81例复发；③ 结肠癌确诊后的未加工红肉或加工肉类摄入与结肠癌复发/死亡风险无显著关联；④ 对比未加工红肉摄入量最低者，摄入量最高者的结肠癌复发/死亡风险及全因死亡风险非显著地降低16%及29%；⑤ 对比加工肉类摄入量最低者，摄入量最高者的结肠癌复发/死亡风险及全因死亡风险非显著地升高5%及4%。

Associations Between Unprocessed Red Meat and Processed Meat With Risk of Recurrence and Mortality in Patients With Stage III Colon Cancer
02-22, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.0145

【主编评语】JAMA Network Open上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过1000名III期结肠癌患者进行多年随访后发现，确诊后的未加工红肉/加工肉类摄入与结肠癌的复发或死亡风险均无显著关联，与全因死亡风险也无显著关联。（@aluba）

适当多吃鱼、多吃“草”、少吃肉与癌症风险降低有关

BMC Medicine[IF:8.775]

① 纳入基线时无癌症的47万余名英国生物样本库参与者进行前瞻性分析，在平均11.4年的随访中，发生54,961例癌症，包括5882例结直肠癌，7537例绝经期乳腺癌和9501例前列腺癌；② 与经常吃肉者相比，少吃肉者、常吃鱼者或素食者分别与总癌症风险降低2%、10%和14%有关；③ 与经常吃肉者相比，少吃肉组的男性患结直肠癌的风险较低，常吃鱼者或素食者患前列腺癌的风险也较低，此外，素食女性患绝经后乳腺癌的风险较低，BMI可能介导了此相关性。

Risk of cancer in regular and low meat-eaters, fish-eaters, and vegetarians: a prospective analysis of UK Biobank participants
02-24, doi: 10.1186/s12916-022-02256-w

【主编评语】近期发表于BMC Medicine的一篇研究发现相比经常吃肉者（每周吃加工/红肉或禽肉＞5次），少吃肉者、经常吃鱼者（不吃其他肉类）或素食者患癌风险较低。其中素食女性患绝经后乳腺癌的风险较低，这与她们的BMI较低有关。但值得注意的是本研究归类的素食者不一定都属于健康饮食，这可能对结果有一定影响，此外素食者和常吃鱼者在许多非饮食生活方式方面与肉食者不同，例如吸烟和饮酒较少，体力活动较多，这些潜在的混杂因素都对饮食与癌症风险的关联解读提出了挑战，未来还需更多研究。（@临床营养陈彬林）

PM2.5暴露与胃肠道癌症风险增加有关（综述）

Environmental Health Perspectives[IF:9.031]

① 本系统综述和荟萃分析纳入来自14国的20项流行病学研究，所纳入研究都发现了颗粒物（PM）暴露与至少一种胃肠道（GI）癌症风险的正关联，虽然在3项研究中，这些关联缺乏统计学意义；② 在13项研究的随机效应荟萃分析中，PM2.5暴露与总体GI癌症风险增加相关（RR=1.12），其中肝癌和结直肠癌的相关性最强；③ 大多数研究的偏倚风险为“可能较低”，PM与GI癌症风险的正关联的证据较为“有限”，证据的整体质量为“中等”。

Exposure to Outdoor Particulate Matter Air Pollution and Risk of Gastrointestinal Cancers in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Epidemiologic Evidence
03-02, doi: 10.1289/EHP9620

【主编评语】室外空气污染是一种已知的致癌物，但有关颗粒物（PM）与胃肠道癌症关联的研究有限。近期发表于Environmental Health Perspectives的一项系统综述和荟萃分析发现有一定的证据表明PM2.5和胃肠道癌症风险之间存在正关联，其中最有力的证据是肝癌和结肠直肠癌，但由于PM10与GI关联的研究太少，相关研究未纳入荟萃分析。“绿水青山就是金山银山”，环境与人群健康息息相关，保护环境人人有责。（@临床营养陈彬林）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，王玲玲，九卿臣，独脚溪蟹，种一颗西柠檬，章台柳，药农，临床营养陈彬林

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