《自然·医学》发力！三文聚焦菌群与肿瘤免疫治疗 | 热心肠日报

今天是第2100期日报。

Nature子刊：丁酸梭菌可增强免疫检查点抑制剂对肾细胞癌的疗效

Nature Medicine[IF:53.44]

① 29名未经治疗的转移性肾细胞癌患者随机分组，在接受纳武单抗+伊匹单抗治疗的同时，其中19名患者每日口服CBM588；② 干预12周后，相比于对照组，CBM588组患者的肠道菌群中的双歧杆菌属丰度未显著增加，但CBM588组应答患者的双歧杆菌属丰度显著增加；③ 相比于对照组，CBM588组患者的无进展生存期显著延长（12.7个月 vs. 2.5个月），客观应答率非显著地升高（58% vs. 20%）；④ 两组之间的3级及4级不良事件发生率无显著差异（50% vs. 52%）。

Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01694-6

【主编评语】CBM588是一种含有丁酸梭菌的活菌产品。Nature Medicine上发表的一项临床1期研究结果，在29名转移性肾细胞癌患者中发现，补充CBM588可增强纳武单抗+伊匹单抗的疗效，显著延长患者的无进展生存期。（@aluba）

Nature子刊：肠道菌群可影响黑色素瘤患者对PD-1单抗治疗的应答

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者；② 治疗前（而非治疗4个月后）的肠道菌群组成与治疗一年后的临床结局相关；③ 将新队列与已发表的4个队列的数据进行荟萃分析，放线菌门、毛螺菌科/瘤胃球菌科与较好的临床应答相关，而革兰氏阴性菌与炎症肠道基因特征、血液中性粒细胞/淋巴细胞比值升高及较差的临床应答相关；④ 毛螺菌科富集与较好的临床应答相关，链球菌属富集与较差的临床应答相关，而两者的富集均与免疫相关不良事件相关。

Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01698-2

【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究，在94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中发现，治疗前（而非治疗后）的肠道菌群特征与临床应答相关。综合本研究中的队列及已发表研究中的4个队列进行荟萃分析，鉴定出以放线菌门及毛螺菌科/瘤胃球菌科富集为特征的菌群与较好的临床应答相关，而与系统性及肠道炎症相关的革兰氏阴性菌的富集与较差的临床应答相关。另外，毛螺菌科及链球菌属的富集分别与较好及较差的预后相关，并与不同的免疫相关不良事件相关。尽管菌群特征与患者对PD-1单抗的应答的关联受到地理因素影响，基于多个队列的菌群数据训练的机器学习模型可预测不同队列的患者对PD-1单抗的应答。（@aluba）

Nature子刊：肠道菌群与免疫检查点抑制剂的临床反应相关

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入5个观察队列共165例晚期皮肤黑色素瘤患者，收集免疫检查点阻断治疗（ICI）开始前的粪便样本，进行宏基因组测序；② 将测序结果与之前发表的147个宏基因组样本进行整合，发现肠道微生物组与ICI的响应相关，呈现队列相关性；③ 机器学习分析证实微生物组与ICI的总体应答率和无进展生存率之间的联系，同时也揭示了基于微生物组的特征在不同队列中的重复性有限；④ 鉴定出一组与ICI应答相关的物种，但没有一个物种可作为通用的生物标记物。

Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01695-5

【主编评语】肠道微生物组的组成与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的临床反应有关，但是与ICI临床益处相关的特定微生物组特征还缺乏认知。Nature Medicine近期发表的文章，通过对晚期黑色素瘤患者接受ICI治疗前的粪便样本进行测序分析，同时整合之前发表的数据集，发现肠道微生物组的组成与ICI的临床反应具有相关性，但是呈现队列之间的差异性，没有一个物种在所有队列中是完全一致的。（@章台柳）

FMT或可治疗犊牛腹泻

Microbiome[IF:14.65]

① 健康供体犊牛粪便经直肠转移到20例受体腹泻犊牛体内，成功率为70%；② Selenomonasz同时存在于供体和受体粪便，FMT治疗成功的犊牛体内，Selenomonasz为优势菌；③ FMT治疗成功的犊牛中，微生物组和代谢组数据之间存在显著的正相关；④ Veillonellaceae科和代谢组特征（如氨基酸和短链脂肪酸）之间的正/负相关性有利于FMT疗效；⑤ Sporobacter或是FMT供体选择的潜在标志物，供/受体较低的3-磷酸甘油、磷酸二羟丙酮和异戊胺水平，或利于FMT治疗。

Development of a rational framework for the therapeutic efficacy of fecal microbiota transplantation for calf diarrhea treatment
02-21, doi: 10.1186/s40168-021-01217-4

【主编评语】建立粪便微生物群移植（FMT）来预防小牛的多因素腹泻面临许多挑战，因为农场管理方法不同，最佳供体以及受体选择受到多种限制。Microbiome发表的研究，证明了FMT是预防小牛腹泻的有效治疗方案。研究发现，FMT的成功或失败取决于供体和受体的微生物组成。在成功的FMT案例中，在供体小牛中发现了Sporobacter和Selenomonas，在受体小牛中发现了乳酸菌，因此，推测这些菌的存在可能有助于FMT的疗效。这些发现或有助于改善未来治疗犊牛腹泻的微生物疗法。（@nana）

陈鹏+姜勇团队：菌群代谢产物3-DHPPPA或可减轻肝脏缺血再灌注损伤

Acta Pharmaceutica Sinica B[IF:11.413]

① HIRI日变化:小鼠肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）手术在晚上实施（ZT12）比在早上实施（ZT0）时更严重；② HIRI日变化与肠道菌群有关，在ZT0时，肠道微生物产生并积累3,4-二羟基苯基丙酸（3,4-DHPPA）；③ 3,4-DHPPA对小鼠肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）具有显著的保护作用，可抑制巨噬细胞的促炎症反应，减少HIRI日变化；④ 3-DHPPPA抑制巨噬细胞促炎症反应，是通过降低组蛋白脱乙酰酶（HDAC）磷酸化水平抑制HDAC活性实现。

The gut microbial metabolite, 3,4-dihydroxyphenylpropionic acid, alleviates hepatic ischemia/reperfusion injury mitigation of macrophage pro-inflammatory activity in mice
2021-06-01, doi: 10.1016/j.apsb.2021.05.029

【主编评语】肝脏缺血/再灌注损伤（HIRI）是休克和/或肝脏手术后发生的一种严重并发症。肠道微生物群及其代谢物是肝损伤发展的关键上游调节器。Acta Pharmaceutica Sinica B发表的来自南方医科大学陈鹏+姜勇团队的研究成果，探讨了肠道微生物代谢物3,4- dihydroxyphenylpropionic acid（3,4-DHPPA）对HIRI的潜在作用。研究表明，菌群代谢物3,4-DHPPA可减轻HIRI期间巨噬细胞的激活和炎症，这种作用部分是通过抑制HDAC的激活实现的。本研究结果为肠-肝轴提供了新的见解，未来需对3,4-DHPPA的保护作用机制进行更多临床转化研究。（@nana）

公共人菌群数据库需要更多的发展中国家数据

PLoS Biology[IF:8.029]

① 从全球最大的3个基因组数据库中，分析444,829份人菌群样本的国家来源；② 这些样本来自于2,592项研究，覆盖了19个身体部位，接近一半（220,017份）为肠道菌群；③ 超过71%的样本来自欧洲、美国及加拿大，其中美国样本占了46.8%，而美国人口仅占全球的4.3%；④ 中亚及南亚是最未被充分代表的地区，印度、巴基斯坦、孟加拉国等国家占全球人口超过1/4，但仅有1.8%的样本来自这些国家。

Public human microbiome data are dominated by highly developed countries
02-15, doi: 10.1371/journal.pbio.3001536

【主编评语】PLoS Biology上发表的一项最新研究结果，发现在全球最大的3个基因组数据库中，来自发达国家的人菌群数据占据了绝大部分，其中美国的样本接近一半，而欠发达地区（尤其是中亚及南亚）的数据较少。（@aluba）

Nature子刊：挖掘非洲人群的肠道菌群

Nature Communications[IF:14.919]

① 用短读长和长读长测序分析南非城市（51人）和农村（118人）的成年女性粪便；② 两个人群的微生物组成、多样性、功能性特征均有明显差异，且其微生物组成介于高收入国家和传统社区之间；③ 目前的参考基因组集合不能完整描述生活在高收入国家以外的个体的微生物组，会造成人为的低β多样性；④ 结合短/长读长测序和宏基因组组装，生成了多个未描述的分类群（如Treponema、Lentisphaerae和Succinatimonas）的完整基因组。

Short- and long-read metagenomics of urban and rural South African gut microbiomes reveal a transitional composition and undescribed taxa
02-22, doi: 10.1038/s41467-021-27917-x

【主编评语】到目前为止，大部分的人类肠道微生物组研究都在高收入国家和地区展开，也有对传统/原始生活方式的人群（如农耕和狩猎采集者）的少量研究，而对处于这两极之间的多样化的人群的微生物组研究还远远不够。Nature Communications发表的这项研究以南非的城市和农村人群为研究对象，用短读长和长读长测序，分析了两个人群的肠道微生物组，并与高收入国家和传统人群的微生物组特征进行对比，揭示了此前未描述的肠道微生物分类群基因组。（@mildbreeze）

核心菌群定义和量化的挑战与前景

PNAS[IF:11.205]

① 作者简要综述介绍了核心菌群概念的历史，并使用具有代表性的文献样本来回顾通常用于量化核心菌群的不同指标；② 实证分析使用了广泛的指标来量化核心菌群，包括任意出现和丰度阈值，核心菌群的从门到扩增子序列变体范围的核心物种分类水平；③ 然而，这些指标中的许多都容易受到抽样和其他偏差的影响；④ 最后作者指出对于开发一套标准化的指标来量化解释这种偏差的核心菌群对于测试关于核心菌群的功能和生态作用的特定假设是必要的。

Defining and quantifying the core microbiome: Challenges and prospects
2021-12-03, doi: 10.1073/pnas.2104429118

【主编评语】在过去十年中，“核心菌群“一词已广泛用于微生物生态学，尽管这个术语很受欢迎并且使用越来越多，但对于在实践中应该如何量化核心菌群还没有达成共识。本研究作者对文献的综述表明，“核心菌群”一词对不同的研究人员代表不同的事物，这使得跨宿主和环境的核心菌群的比较分析和元分析非常困难。然单一指标不太可能涵盖核心菌群的所有不同方面，作者希望所提供的信息是开发核心菌群测量的有用起点，这些测量对采样、测序深度和此处讨论的其他问题具有鲁棒性 ，作者指出这些指标不仅对于测试有关核心菌群的功能和生态作用的特定假设是必要的，而且对于了解核心菌群的一般性质以及在某些微生物与其宿主之间产生和维持这些稳定关联的生态和进化过程也是必要的。最后，作者提供了一组建议，可以作为实现这一目标的起点。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

国内团队：警惕食源性二氧化钛纳米颗粒的肠道毒性

Science of the Total Environment[IF:7.963]

① 食源性二氧化钛（TiO2）破坏幼鼠肠道菌群稳态，拟杆菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌属和普雷沃氏菌属丰度显著改变；② TiO2也引发幼鼠黏膜通透性增加，肠屏障和免疫受损，炎症反应被激活，脂多糖水平升高；③ 其也降低抗菌肽、occludin和ZO-1的表达，增加JNK2和Src/pSrc表达，与微米级相比，纳米级TiO2毒性更强；④ 粪便菌群移植证实肠道菌群在毒性中发挥关键作用，焦谷氨酸、l -谷氨酸、苯乙酸和3-羟基苯乙酸等代谢产物可能是TiO2毒性标志物。

Intestinal toxicity of micro- and nano-particles of foodborne titanium dioxide in juvenile mice: Disorders of gut microbiota-host co-metabolites and intestinal barrier damage
01-21, doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.153279

【主编评语】天津环境医学与作业医学研究所袭著革和刘晓华与团队的研究成果。有些食品中含有食源性二氧化钛（TiO2）颗粒，其对儿童的暴露风险已被关注。本文以幼鼠为模型，发现口服TiO2共28天，小鼠的肠道屏障和肠道菌群均遭到破坏/扰乱。本文提示，TiO2在食品中的利用要慎重。（@Bingbing）

感谢本期日报的创作者：aluba，章台柳，nana，乘风，用户955437461，刘永鑫-中科院-宏基因组，九卿臣

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