2月，最值得看的30篇肠道健康文献！ | 热心肠日报

今天是第2099期日报。

Nature Reviews：间歇性禁食在减肥中的应用（一图读懂）

Nature Reviews Endocrinology[IF:43.33]

① 间歇性禁食（IF）有3种主要形式：隔日禁食、5:2饮食和限时进食；② IF可在短期内（8-12周）引起轻中度体重减轻（减少3-8％，以减脂为主），效果与节食（热量限制）相当，但对长期体重控制的作用尚不清楚；③ IF能减少10-30%能量摄入，不影响饮食质量和饮料摄入；④ 一些研究表明，IF可改善心血管代谢（如血压、LDL胆固醇和甘油三酯、胰岛素抵抗和HbA1c），但也有研究显示并无改善；⑤ IF总体是安全的，但也有其适应症和禁忌症以及注意事项。

Clinical application of intermittent fasting for weight loss: progress and future directions
02-22, doi: 10.1038/s41574-022-00638-x

【主编评语】作为一种新兴的减肥方法，间歇性禁食在过去几年中变得流行起来。Nature Reviews Endocrinology发表的最新综述，总结了间歇性禁食的3种主要形式、用于减肥的效果和对心血管代谢疾病的风险因素的影响。这篇综述还评估了间歇性禁食的安全性，并就如何将其纳入到日常生活中提供了若干实用建议。我们特别将文章的配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@mildbreeze）

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Science：少吃点能改善免疫代谢，潜在关键因子被锁定

Science[IF:47.728]

① 健康人中，持续2年约14%的热量限制（CR）可改善胸腺功能，抑制胸腺萎缩，增加胸腺的T细胞输出；② CR还引起了脂肪组织转录重编程，涉及线粒体生物能、抗炎反应和长寿相关通路，但似乎未引起适应性生热和脂肪组织褐化；③ CR抑制了脂肪组织中的血小板活化因子乙酰水解酶PLA2G7基因表达（其高表达与多种代谢、心血管、免疫和炎症疾病相关）；④ 小鼠中，敲除Pla2g7改善了高脂喂养下的代谢健康，减少了衰老相关炎症和NLRP3炎性体活化以及胸腺衰退。

Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span
02-11, doi: 10.1126/science.abg7292

【主编评语】在动物模型中，在不造成营养不良的前提下减少食物摄入（热量限制），可延长实验动物的寿命和健康期，但可能削弱对感染的免疫抵抗。Science发表的一项最新研究显示，健康中年人进行持续的适度热量限制（减少约14%的热量摄入）可能并不会降低免疫力，反而能改善胸腺功能，有助于T细胞的发育成熟。此外，这种热量限制还改变了脂肪组织的一系列基因表达，包括降低了编码血小板活化因子乙酰水解酶的Pla2g7基因的表达水平。研究者进一步构建了Pla2g7敲除小鼠，表明Pla2g7的表达降低可能介导了热量限制对免疫代谢的有益影响。（@mildbreeze）

Nature：进食还是求偶？一种肠道激素告诉大脑如何选择

Nature[IF:49.962]

① 雄果蝇在饥饿时会优先进食而非求偶，但摄取高蛋白食物后这一优先顺序在几分钟内迅速逆转；② 肠-脑轴中的利尿激素31（Dh31，一种神经肽激素）信号驱动了这种行为转换；③ 膳食氨基酸快速激活果蝇肠道中表达Dh31的肠内分泌细胞，其释放的Dh31经循环系统，激活大脑中表达Dh31受体（Dh31R）的神经元；④ 果蝇大脑中存在2种不同的表达Dh31R的神经元群，分别通过释放神经肽AstC和Crz来抑制进食和促进求偶。

A nutrient-specific gut hormone arbitrates between courtship and feeding
02-09, doi: 10.1038/s41586-022-04408-7

【主编评语】动物的行为在不同情况下有不同的优先顺序。比如，果蝇在饥饿时会优先进食，而不会饥肠辘辘地去求偶；而一旦吃饱了就会“饱暖思淫欲”，这时求偶的优先级就会高于进食。这种行为转变是如何被调控的？Nature最新发表的这项研究发现，果蝇在进食富含蛋白质的食物后，它的肠道会分泌一种神经肽——利尿激素31，这种激素经循环系统激活大脑的特定神经元群，从而促进了果蝇从进食向交配行为的转换。这些发现揭示了营养状态对果蝇行为的调控作用，及其背后的肠-脑轴机制。（@mildbreeze）

Nature：一种肠道菌群代谢物可影响大脑活动、促焦虑

Nature[IF:49.962]

① 鉴定出肠道菌群中将膳食酪氨酸转化为4-乙基苯酚（4EP）的生物合成基因，并构建产生4EP的工程肠菌；② 用产4EP菌定植小鼠（4EP+），其宿主衍生物4EPS能进入大脑，使大脑活动和功能连接发生区域特异性改变；③ 4EPS影响了小鼠大脑中的少突胶质细胞的功能，阻碍其成熟，并减少其与神经元的互作；④ 4EP+小鼠表现出神经元轴突的髓鞘化减少，焦虑样行为增加，而促进少突胶质细胞分化成熟的药物可防止4EPS对小鼠行为的影响。

A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice
02-14, doi: 10.1038/s41586-022-04396-8

【主编评语】肠道菌群相关代谢产物可影响大脑功能和行为。加州理工学院Sarkis K Mazmanian团队的前期研究表明，在有神经发育障碍的小鼠中，一种肠道菌群相关代谢产物4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）水平升高（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1096330124）。Nature最新发表了该团队的后续研究，表明这种肠道衍生代谢产物能进入大脑，通过影响大脑中的少突胶质细胞功能和神经元髓鞘模式，促进小鼠的焦虑样行为。这些发现为靶向肠道菌群及其代谢产物以改善焦虑等神经疾病，带来了新启示。（@mildbreeze）

Nature子刊：靶向肠-脑轴的“坏”菌群代谢物，有望改善自闭症

Nature Medicine[IF:53.44]

① 小鼠研究表明，口服AB-2004（芳香族和酚类小分子的吸附剂）能有效降低血液中的肠道菌群相关代谢产物4EPS，预防其引起的焦虑样行为；② 纳入30名有消化道症状的自闭症青少年，进行8周剂量逐渐增加的AB-2004口服干预，证实其安全性和耐受性良好；③ AB-2004显著降低了受试者尿液和血液中的4EPS等肠道菌群相关代谢物；④ 此外，受试者的核心ASD行为得到改善，并减少了胃肠道以及焦虑和易怒症状，同时也减少了与焦虑相关的大脑连接。

Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial
02-14, doi: 10.1038/s41591-022-01683-9

【主编评语】自闭症谱系障碍（ASD）患者容易伴有焦虑、易怒以及胃肠道症状。前期研究表明，特定的菌群代谢物及其衍生物或能影响ASD相关症状，提示靶向菌群代谢物有望用于ASD治疗。Nature Medicine最新发表了来自Axial Therapeutics公司和美国加州理工学院Sarkis K Mazmanian团队的合作研究，在小鼠研究的基础上，开展了一项非盲临床试验，探索了能吸附菌群酚类代谢物的药物AB-2004对ASD青少年患者的安全性和有效性，结果表明口服AB-2004能有效降低4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）等ASD相关的菌群代谢衍生物水平，并改善了患者的ASD相关症状，为开展更大规模的临床试验奠定基础。（@mildbreeze）

Cell：黏膜真菌保护肠道屏障，并促进社交行为

Cell[IF:41.582]

① 在人和小鼠的肠道中，均可鉴定出一群黏膜相关真菌，与肠腔真菌的组成有显著差异；② 特定黏膜相关真菌（而非肠腔真菌）的肠道定殖可诱导CD4+ Th细胞产生IL-22，上调JAK/STAT信号，促进DNA修复，并增强小鼠的肠道屏障功能；③ 黏膜相关真菌可在DSS+抗生素或鼠柠檬酸杆菌感染诱导的小鼠肠道损伤中起保护性作用；④ 另外，特定黏膜相关真菌的肠道定殖可诱导系统性的IL-17A产生，并通过作用于神经元上的IL-17R，从而促进小鼠的社交行为。

Mucosal fungi promote gut barrier function and social behavior via Type 17 immunity
02-16, doi: 10.1016/j.cell.2022.01.017

【主编评语】肠道真菌失调可能促进局部及远端病理，但肠道真菌促进稳态的机制尚未明确。Cell上发表的一项最新研究结果，在人及小鼠中均鉴定出了一群与肠腔真菌组成不同的黏膜相关真菌，可通过诱导CD4+ Th细胞产生IL-22，从而增强肠道屏障功能；并可通过促进IL-17A的产生，后者通过作用于神经元上的IL-17R，从而促进小鼠的社交行为。（@aluba）

Science：致病菌的磨炼赋予肠道ILC3更强的抗感染能力

Science[IF:47.728]

① 小鼠短暂感染肠道致病菌（鼠柠檬酸杆菌）后，可在肠道中产生一个“受训”的3型天然淋巴细胞（ILC3）亚群（Tr-ILC3）；② 当再次遭遇相同或不同的致病菌时，Tr-ILC3能快速增殖、增强IL-22生成，比“未受训”的ILC3有更强的控制感染能力；③ Tr-ILC3能在小鼠肠道中长期存在（至少数月），且其生成和功能不依赖于T细胞；④ RNA测序表明，初次遭遇致病菌使ILC3发生持久的代谢重塑，从而形成有更强的增殖和IL-22生成能力的Tr-ILC3。

Trained ILC3 responses promote intestinal defense
02-24, doi: 10.1126/science.aaz8777

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）是肠道中数量众多的一群先天免疫细胞，在肠道的免疫防御中起重要作用。近年研究表明，一些先天免疫细胞经过感染的“免疫训练”，也可以产生类似适应性免疫中的免疫记忆，从而更加有效地应对后续感染。ILC3中是否也存在这一现象尚不清楚。Science发表的最新研究对这一问题进行了探索，表明致病菌感染可诱导肠道ILC3发生持久的代谢变化，产生了增殖能力和免疫功能增强的ILC3亚群，促进肠道对致病菌的长期防御。（@mildbreeze）

Nature：促肠癌的细菌毒素可引爆其他肠菌内的“不定时炸弹”

Nature[IF:49.962]

① 特定细菌产生的基因毒素colibactin可引起肠道菌群组成的广泛改变；② 这种作用并非源于直接抑制细菌生长，而是通过引起细菌的DNA损伤反应，来激活细菌内的原噬菌体，引起噬菌体复制，导致细菌裂解；③ 在人体及肠道相关的多种噬菌体-细菌系统中，以及小鼠粪便菌群中，都观察到产colibactin细菌诱导原噬菌体的作用；④ 在多种不产生colibactin的细菌中鉴定出抗colibactin的ClbS的同系物，能帮助细菌抵抗colibactin。

The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction
02-23, doi: 10.1038/s41586-022-04444-3

【主编评语】肠道菌群中的一些细菌（如pks+大肠杆菌）产生的细菌毒素colibactin，是一种化学不稳定的小分子基因毒素，其对宿主细胞的基因毒性可增加宿主发生大肠癌的风险。colibactin对菌群中其他微生物的影响，目前研究甚少。Nature最新发表了哈佛大学Emily P. Balskus团队的研究成果，发现colibactin能靶向周围含有原噬菌体的细菌，唤醒细菌内沉睡的原噬菌体，引起细菌裂解。这些发现阐释了colibactin影响菌群的潜在机制，以及细菌产物与噬菌体行为间的关系。作者认为，细菌之所以进化出了这种基因毒素，可能主要是为了抑制其他细菌，而非为了毒害宿主，从这个角度来看，colibactin的促癌作用恐怕属于是对宿主的“误伤”了。（@mildbreeze）

粟硕+施莽等Cell突破：野味动物的病毒组特征，及其与人类疾病的密切关系

Cell[IF:41.582]

① 用高通量宏转录组学方法，分析中国20省份的1941只野味动物（5个目、18个种）的病毒组；② 鉴定出102种能感染哺乳动物的病毒（覆盖13个病毒科），65种是新病毒；③ 21种病毒是对人和家畜有潜在高风险的病毒，果子狸携带“高危”病毒数量最多；④ 一些病毒可在野生动物和野味动物间跨物种传播，如果子狸中能检测到蝙蝠冠状病毒HKU8；⑤ 还检测到多种感染人类的病毒，受感染的动物有些有症状、有些无症状，需警惕人和野味动物间的双向病毒传播。

Virome characterization of game animals in China reveals a spectrum of emerging pathogens
02-15, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.014

【主编评语】野味动物是指被交易和食用的野生或半野生动物。新冠疫情的大流行让人们重新重视起野味动物在新发传染病中的作用。Cell最新发表了南京农业大学粟硕教授团队与中山大学医学院施莽教授团队等的合作研究，对我国的18种野味哺乳动物进行了大规模的病毒组分析，鉴定出102种感染哺乳动物的病毒，包括21种“高危”病毒（可感染人类或跨物种传播）。这些发现凸显了交易/食用/密切接触野味动物的风险，强调了野味动物在传染病中的潜在驱动作用。（@mildbreeze）

Cell：饮食和菌群代谢物如何影响肠菌？从糖和丁酸的互作窥视冰山一角

Cell[IF:41.582]

① 丁酸可抑制拟杆菌目细菌生长，该作用有菌种/株差异，并因不同类型的碳源（糖）而异；② 拟杆菌对丁酸的敏感/抵抗性与其酰基辅酶A代谢有关：酰基辅酶A转移酶可将丁酸转化为潜在有毒代谢物丁酰辅酶A，而酰基辅酶A硫酯酶可减少丁酰辅酶A的积累；③ 酰基辅酶A硫酯酶的基因功能差异和酰基辅酶A转移酶的表达调控（启动子SNP）差异，影响拟杆菌对丁酸的防御；④ 拟杆菌属在人肠道中的丰度，与酰基辅酶A转移酶表达和丁酸水平的共同作用相关。

Strain-level fitness in the gut microbiome is an emergent property of glycans and a single metabolite
02-03, doi: 10.1016/j.cell.2022.01.002

【主编评语】肠道环境中的各种化学物质，比如饮食成分和代谢产物，都可影响肠道菌群的组成。这些物质如何塑造菌群，目前仍有很多未知。Cell发表的一项最新研究，揭示了糖和菌群代谢物丁酸对常见的肠道拟杆菌生长的影响。该研究表明，拟杆菌菌种/菌株的生长适性是一种基于糖和丁酸相互作用的涌现性质（emergent property），无法通过单一因素的作用来直接预测。拟杆菌对丁酸的抵抗/敏感性，与细菌在特定环境下（如可用糖的种类）的酰基辅酶A代谢状态有关，丁酰辅酶A的积累可能介导了丁酸对拟杆菌的毒性作用。在遗传层面，拟杆菌的酰基辅酶A酶的遗传变异，影响其对丁酸的抵抗能力。总之，该研究揭示了饮食和菌群代谢物对特定肠菌生长适性的复杂作用，强调了不能通过逐个研究单一因素再将其进行加和的方法来推断多因素共同作用对肠菌的影响。（@mildbreeze）

Lancet：4岁前的口服免疫治疗可促进花生过敏儿童的脱敏

Lancet[IF:79.321]

① 146名花生过敏儿童随机分为2组，96名接受花生口服免疫治疗，50名接受安慰剂治疗，持续干预134周，干预结束后持续26周避免摄入花生；② 第160周，口服免疫治疗组中有21%的儿童达到了缓解标准，对花生的中位累计耐受剂量为755mg，显著高于安慰剂组的2%及0mg；③ 口服免疫治疗显著降低了花生特异性IgE水平、Ara h2特异性IgE水平、皮肤点刺试验反应及嗜碱性粒细胞的活化；④ 更小的年龄及更低的基线花生特异性IgE水平可预测缓解。

Efficacy and safety of oral immunotherapy in children aged 1–3 years with peanut allergy (the Immune Tolerance Network IMPACT trial): a randomised placebo-controlled study
01-22, doi: 10.1016/S0140-6736(21)02390-4

【主编评语】Lancet上发表的一项随机安慰剂对照试验结果，对146名花生过敏儿童进行134周的干预+26周的避免花生摄入后发现，相比于安慰剂，在4岁之前接受口服免疫治疗可显著增加花生过敏的缓解率，并提高对花生的耐受剂量。（@aluba）

Nature Reviews：胆汁酸及其受体在肝脏和胃肠疾病中的作用（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 胆汁酸（BA）激活的核受体可调节BA代谢和在肠肝循环中的运输，以维持BA稳态；② BA及其核受体和G蛋白偶联受体还调控糖/脂/能量代谢、炎症和纤维化，以及癌症相关通路（如细胞增殖）；③ BA通过调节肝细胞和免疫细胞的细胞因子分泌，发挥免疫调节作用；④ BA稳态受损可促进胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪肝、肝细胞癌、胆管细胞癌、肠易激综合征、炎症性肠病、大肠癌和食道癌等疾病；⑤ 靶向BA受体和转运体的药物或能用于治疗肝脏和消化道疾病。

Role of bile acids and their receptors in gastrointestinal and hepatic pathophysiology
02-14, doi: 10.1038/s41575-021-00566-7

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇综述，描述了胆汁酸及其受体的功能，以及在胃肠道和肝脏疾病中的作用，并探讨了靶向胆汁酸稳态以改善相关疾病的治疗策略。（@mildbreeze）

Nature子刊：肠道Akk菌丰度或可预测肺癌患者对免疫治疗的应答

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入338名接受一线或二线ICI（PD-1/PD-L1单抗）的NSCLC患者；② 治疗前的粪便菌群中可检测到Akk菌（Akk+）与客观应答率增加及总生存期延长显著相关，且不依赖于患者的PD-L1表达、抗生素使用及体力状态；③ Akk+与更丰富的肠道共生菌群（包括霍氏真杆菌及青春双歧杆菌）相关，并与炎性肿瘤微环境相关；④ 较低的Akk菌丰度与更长的总生存期相关，而较高的Akk菌丰度反而与更短的总生存期相关，抗生素使用与较高的Akk菌丰度相关。

Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer
02-03, doi: 10.1038/s41591-021-01655-5

【主编评语】除了PD-L1的表达之外，目前缺乏非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）应答的其它生物标志物。Nature Medicine上发表的一项前瞻性队列研究结果，在338名接受一线或二线PD-1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者中发现，治疗前的粪便菌群中的Akk菌丰度与预后（客观应答率及总生存期）相关，其中，Akk菌的存在与更好的预后相关，但过高的Akk菌丰度（与抗生素使用相关）与较差的预后相关。（@aluba）

Nature子刊：代谢组+微生物组，揭示心血管疾病的个体化风险因素

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入199名ACS患者和970名对照，鉴定出ACS独特的代谢组和肠道菌群特征；② ACS中533种血清代谢物发生改变，水平降低的占大多数且多与菌群和饮食有关；③ ACS肠道菌群中某种梭菌科细菌耗竭，其与多个CAD相关代谢物的水平相关，可能对CAD起保护作用；④ 患者的代谢异常及其潜在决定因素有个体差异，且与临床特征和结局相关；⑤ 与菌群和饮食有关的ACS代谢异常也存在于有代谢障碍的对照者中，但程度较轻，可能参与了CAD前的早期代谢障碍；⑥ 基于代谢组的BMI预测模型用于ACS患者时，其预测值常高于实际值，且差值与糖尿病和CAD严重程度相关。

Metabolomic and microbiome profiling reveals personalized risk factors for coronary artery disease
02-17, doi: 10.1038/s41591-022-01686-6

【主编评语】急性冠状动脉综合征（ACS）是一种冠状动脉疾病（CAD），有复杂的病理机制。Nature Medicine发表的这项研究，对以色列近200名ACS患者进行了临床表征和多组学分析，揭示出患者的血清代谢组变化、其个体差异以及与遗传、饮食和肠道菌群的关联，提示即便患者有相似的临床特征，但造成疾病的代谢机制可能是不同的。该研究还发现，在疾病发生很久以前的早期阶段，可能就已经出现与菌群和饮食有关的ACS代谢异常。这些发现为CAD的预防和治疗提供了新思路。（@mildbreeze）

Nature子刊：从代谢障碍到心血管疾病，菌群和代谢组发生了什么变化

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入1241名中年欧洲人，包括健康人、无IHD的代谢障碍者（肥胖/糖尿病）和3个不同临床阶段的IHD患者，涵盖IHD的整个疾病谱系，分析肠道菌群和代谢组特征；② 调整药物和生活方式的影响后，用于区分IHD与健康人的菌群和代谢组特征中，约75%也存在于代谢障碍者中，提示这些变化的出现可能远早于IHD临床发病；③ 鉴定出4个类型的菌群和代谢组特征（代谢障碍相关、IHD特有、随疾病进展而加强或减弱）；④ 与传统的风险标志物相比，特定的IHD菌群和代谢组特征能更好地将IHD与健康人或代谢障碍者做区分。

Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum
02-17, doi: 10.1038/s41591-022-01688-4

【主编评语】Nature Medicine发表的这项研究，以缺血性心脏病（IHD）为例，对处于心血管代谢疾病谱系中不同阶段的中年人进行了肠道菌群和代谢组分析，并调整了生活方式和用药这些混杂因素的影响，从而鉴定出从代谢障碍（肥胖/糖尿病）发展到缺血性心脏病的疾病进程中的菌群和代谢组的变化特征。（@mildbreeze）

Cell子刊：营养如何调控免疫轨迹？（综述）

Immunity[IF:31.745]

① 限制饮食同时提供充足营养可优化免疫力，降低异常炎症反应，通过AMPK、PI3K和mTOR等通路影响免疫功能；② 限制饮食提高老年个体免疫力，促进幼稚T细胞产生并保护T细胞受体多样性，但需在特定发育阶段实施；③ 生酮作用是有益生理反应，酮体及其衍生物可抑制炎症，如作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂控制基因表达，或直接抑制NLRP3炎性小体介导的炎症；④ 相反，限制过度-严重营养不良导致身体优先特定免疫功能，是免疫抑制的主因。

Control of immunity via nutritional interventions
02-08, doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.004

【主编评语】“We are what we eat”。营养影响几乎所有的生理过程。通过营养元素、数量、成分的调节，可以影响免疫反应的轨迹方向；或通过塑造肠道菌群进而影响宿主免疫。Immunity近期发表的重要综述对此进行了深入探讨，着重论述了饮食限制对免疫的影响。（@solo）

中国药科大学Cell子刊：基于肠道菌群代谢物-靶点组互作的药物研发新思路（综述）

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 肠道菌群的信号代谢物通过多种机制（受体结合、表观遗传调节和转录后修饰、代谢酶底物/辅因子、蛋白质互作等）与宿主靶点发生互作；② 多种方法策略可用于解析菌群代谢物靶点组；③ 菌群代谢物及其靶点组是调控宿主健康的信号中枢，其作用特征包括多代谢物多靶点、模糊靶点、远程调控等；④ 对菌群代谢物-靶点组互作的挖掘和生物模拟，将为药物研发提供新思路，如基于化学结构的模仿、组合和模糊药物设计、远程和肠道限制性药物设计等。

Emerging targetome and signalome landscape of gut microbial metabolites
01-04, doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.011

【主编评语】肠道菌群产生大量的代谢物，与宿主的靶点组（targetome）形相互作用网络，传递信号，在不同的生理层面上调控宿主功能和健康。研究菌群代谢物的靶点和机制，有助于阐释疾病机理，为药物研发提供靶点和思路。中国药科大学郝海平团队近期在Cell Metabolism发表长综述，详细介绍了菌群的生物活性代谢物的靶点组和信号组的研究进展，总结了菌群的信号代谢物在协调宿主-菌群互作中的独特特征，提出了基于“代谢-仿生学”的药物发现的概念和药物设计思路。文章干货很多，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

GUT重磅综述：肠道菌群代谢物和分子如何影响宿主健康

Gut[IF:23.059]

① 消化道不同部位有不同的菌群构成，肠道菌群与多种肠道疾病和肠外疾病（尤其代谢障碍）密切相关；② 肠道菌群通过产生/转化一系列代谢物和分子来影响宿主代谢健康，包括SCFA、胆汁酸、内源性大麻素、TMAO、LPS等病原相关分子模式、Amuc_1100等细菌蛋白、12-HETE等生物活性脂质，以及果糖赖氨酸和咪唑丙酸等；③ 这些分子可作用于多种宿主细胞受体，如TLR、PPARα/γ、AhR、G蛋白偶联受体（如GPR41/43/119和TGR5）、内源性大麻素受体等，来调控宿主信号通路，影响肠腔环境、肠屏障和肠道激素分泌等生理功能。

Gut microbiome and health: mechanistic insights
02-01, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326789

【主编评语】Gut近期发表综述文章，介绍了肠道菌群对健康的作用机制，重点关注了菌群代谢产物和分子对宿主代谢健康的影响，包括一些近年来新发现的菌群分子，干货不少，值得专业人士参考。（@mildbreeze）

Nature子刊：6000人数据揭示宿主遗传和饮食对肠道菌群的影响

Nature Genetics[IF:38.33]

① 纳入5959名芬兰人，获得基因型SNP、粪便宏基因组、饮食及之后的健康记录数据；② 鉴定出567个SNP-微生物关联；③ LCT基因位点与双歧杆菌属等分类单元相关，这些关联因乳品摄入情况而异；④ Faecalicatena lactaris与ABO位点相关，且受宿主分泌型状态和纤维摄入水平影响，其在肠道中倾向于利用分泌的血液抗原作为能量源；⑤ 粪肠球菌与MED13L位点及大肠癌相关；⑥ 孟德尔随机化和观察性分析表明，摩根氏菌属与重度抑郁症间可能存在因果效应。

Combined effects of host genetics and diet on human gut microbiota and incident disease in a single population cohort
02-03, doi: 10.1038/s41588-021-00991-z

【主编评语】近期，Nature Genetics背靠背发表了2篇大型单一人群队列中的肠道微生物组GWAS研究。这项基于近6000芬兰人的研究，鉴定出宿主SNP与肠道微生物分类单元之间的567个独立关联，特别鉴定出3个遗传位点——LCT（乳糖酶）、ABO（血型）和MED13L（与大肠癌有关）与特定肠道微生物丰度间的强关联性，并关注了饮食对这些关联带来的影响，最后通过孟德尔随机化和对长期健康记录的分析，探索了肠道微生物与疾病间的潜在因果关系。（@mildbreeze）

Nature子刊：近8000人数据揭示遗传对肠道菌群的影响

Nature Genetics[IF:38.33]

① 纳入7738名荷兰人，对肠道菌群的207个分类单元和205条通路进行GWAS研究；② LCT和ABO基因的2个相关位点与多个细菌分类单元和通路存在强关联，并在2个独立队列中复现；③ LCT位点的关联可能受乳糖摄入的影响，ABO位点的关联可由取决于FUT2基因型的分泌型状态来解释；④ 另鉴定出可能与肠菌分类单元和通路相关的22个新位点；⑤ 孟德尔随机化分析表明，特定肠菌丰度可能影响盐摄入和甘油三酯水平；⑥ 需更大样本量来阐明宿主遗传对肠道菌群的影响。

Effect of host genetics on the gut microbiome in 7,738 participants of the Dutch Microbiome Project
02-03, doi: 10.1038/s41588-021-00992-y

【主编评语】宿主遗传可影响肠道菌群。近期，Nature Genetics背靠背发表了2篇基于大型单一人群队列的肠道微生物组GWAS研究。这项研究纳入了荷兰微生物组计划中的近8000名参与者，对肠道菌群宏基因组的组成（分类单元）和功能（通路）进行了全基因组关联研究（GWAS），鉴定出24个遗传位点（涉及37个SNP）与菌群分类单元和通路的关联，分析了潜在混杂因子（如用药、饮食和BMI）对这些关联的影响，用孟德尔随机化法探索了肠菌与宿主表型的因果关系，并通过功效分析强调了大样本量对于微生物组GWAS研究的重要性。有兴趣的读者可搭配阅读该团队同期发表的观点评论文章（见“延伸阅读”），讨论了微生物组GWAS的研究进展、技术现状、面临的挑战和未来的研究方向。（@mildbreeze）

Cell子刊：肠道菌群的色氨酸代谢产物可抑制抗肿瘤免疫

Immunity[IF:31.745]

① 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）具有高芳香烃受体（AhR）活性；② AhR被抑制可降低胰腺导管腺癌（PDAC）的生长，提高免疫检查点阻断的治疗效果，增加瘤内浸润IFNγ+CD8+ T细胞的比例；③ 机制上，巨噬细胞的AhR活性依赖于乳杆菌将膳食色氨酸代谢为吲哚，移除膳食色氨酸可降低TAM的AhR活性，促进瘤内TNFα+IFNγ+CD8+ T的聚集，而饮食中添加吲哚则可阻断这种效应；④ PDAC病人中，AHR高表达与快速的疾病进展和死亡、免疫抑制性TAM表型有关。

Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity
02-08, doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.006

【主编评语】芳香烃受体（AhR）是色氨酸代谢产物的感知器，也是一种有效的免疫调节因子。Immunity近期发表的文章，发现肿瘤相关巨噬细胞上的AhR被肠道菌群产生的色氨酸代谢产物吲哚激活，进而抑制炎症性T细胞的浸润，促进肿瘤生长。而且在PDAC病人中，巨噬细胞AHR的高表达与较差的治疗结果具有相关性。（@章台柳）

益生菌胞外多糖或可强化肿瘤免疫治疗

Cancer Discovery[IF:39.397]

① 小鼠口服EPS-R1，可诱导派尔集合淋巴结中的CCR6+ CD8+ T细胞；② 在表达CCL20的癌症中，CCR6基因表达与患者更好的预后相关；③ 在小鼠中，EPS-R1通过增加CCR6+ CD8+ T细胞的浸润，并诱导IFN-γ产生以维持T细胞功能，从而增强CTLA-4单抗及PD-1单抗对表达CCL20的肿瘤的疗效，且该作用不依赖于菌群；④ 机制上，EPS-R1的磷酸化结构可通过作用于CD8+ T细胞上的溶血磷脂酸受体，从而诱导CCR6+ CD8+ T细胞。

Dietary Lactobacillus-derived exopolysaccharide enhances immune checkpoint blockade therapy
02-17, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0929

【主编评语】Cancer Discovery上发表的一项最新研究，发现德氏乳杆菌保加利亚亚种OLL1073R-1产生的胞外多糖（EPS-R1）可通过诱导CCR6+ CD8+ T细胞，从而增强免疫检查点抑制剂在表达CCL20的小鼠肿瘤中的疗效。而在表达CCL20的癌症中，CCR6表达与患者更好的预后相关。（@aluba）

房静远等：粪便特征在胃癌筛查中的应用

Gastroenterology[IF:22.682]

① 纳入胃癌（GCa）和慢性胃炎（ChG）患者共1043名，对配对样本（组织和粪便）进行16S rRNA基因分析，确定差异丰富的微生物；② 上皮内瘤样病变和早期/进展期GCa患者中，粪便咽峡炎链球菌（Sa）和星座链球菌（Sc）在GCa组织和粪便中高度富集；③ Sa∪Sc并行标签和Sa/Sc单标签均在区分早期和进展期GCa中表现出高灵敏性；④ 在辨别进展期GCa时，Sa∪Sc比Sa∪CEA或Sc∪CEA更具优势；⑤ 在验证队列中验证了Sa∪Sc在早/晚期GCa诊断中的表现。

Fecal signatures of Streptococcus anginosus and Streptococcus constellatus for non-invasive screening and early warning of gastric cancer
02-12, doi: 10.1053/j.gastro.2022.02.015

【主编评语】大部分胃癌（GCa）患者被诊断时已处于进展期。来自上海交通大学仁济医院的房静远、陈萦晅和王争团队在Gastroenterology发表最新研究，揭示了粪便咽峡炎链球菌（Sa）和星座链球菌（Sc）可作为GCa的早期预警，具有非侵入性，且准确性和灵敏性高的特点。（@Lexi）

马骁驰+王超：特定肠道真菌或可缓解IBD

Gut[IF:23.059]

① IBD患者粪便菌群中的念珠菌属丰度显著升高；② 通过大规模肠道真菌培养和功能分析，似平滑念珠菌M2006B的定殖可通过激活FXR，以缓解DSS、TNBS或IL-10缺失诱导的结肠炎；③ 在无菌小鼠或抗生素处理后的小鼠中，似平滑念珠菌M2006B也可缓解DSS诱导的结肠炎，提示其作用不依赖于肠道菌群；④ 7种无环倍半萜类化合物（F1-F7）被鉴定为M2006B的主要次级代谢产物，其中F4和F5可作为FXR激动剂，从而缓解结肠炎。

Cultivated human intestinal fungus Candida metapsilosis M2006B attenuates colitis by secreting acyclic sesquiterpenoids as FXR agonists
02-16, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325413

【主编评语】大连医科大学的马骁驰团队与王超团队在Gut上发表的一项最新研究，发现在IBD患者肠道菌群中，念珠菌属丰度升高。经肠道真菌培养及功能分析，鉴定出似平滑念珠菌（Candida metapsilosis）M2006B可通过代谢产生法尼醇X受体（FXR）的激动剂，从而缓解小鼠结肠炎。（@aluba）

国内团队Cell子刊：特定肠菌酶可降解睾酮，促进抑郁症

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 男性抑郁患者存在睾酮缺乏（血清睾酮水平降低）；② 从患者粪便中分离出可降解睾酮的新金色分枝杆菌（Mn），给大鼠灌胃该菌导致其血清和大脑的睾酮水平降低，诱导抑郁样行为；③ Mn编码的3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）能将睾酮降解为雄烯二酮；④ 给大鼠灌胃表达3β-HSD的工程菌、回补睾酮和补充雄烯二酮实验表明，3β-HSD引起睾酮水平降低进而导致抑郁样行为；⑤ 与非抑郁人群相比，更高比例的抑郁患者的肠道菌群中存在并表达3β-HSD基因。

3β-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males
02-01, doi: 10.1016/j.chom.2022.01.001

【主编评语】睾酮缺乏可导致人类的抑郁症状，然而，引起睾酮缺乏的原因尚不明晰。近期，武汉大学药学院刘天罡与武汉大学人民医院李艳、王高华和刘忠纯作为共同通讯作者，在Cell Host and Microbe发表研究，从男性抑郁患者中分离出一种肠道细菌，发现其表达的3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）能降解睾酮，并通过构建工程菌和大鼠实验，证实这种肠菌可通过表达3β-HSD导致宿主睾酮缺乏，从而引起抑郁症状。该研究为肠道菌群如何参与抑郁症发病提供了一种新机制，为特定类型抑郁症的治疗干预提供了新思路。（@mildbreeze）

多吃维生素B或可降低空气污染导致的痴呆风险

Alzheimer's and Dementia[IF:21.566]

① 纳入7183名65-80岁的女性，通过食物频率问卷评估受试者在基线时的3种维生素B（叶酸、维生素B12和维生素B6）摄入，并预估PM2.5暴露情况；② 平均随访9年期间，共发生342例全因痴呆；③ 在维生素B摄入量低于中位数的女性中，PM2.5暴露与全因痴呆发病率呈显著正相关，但在维生素B摄入量高于中位数的女性中，上述关联不显著；④ 机制上，摄入维生素B可能通过降低同型半胱氨酸水平，进而改变PM2.5暴露与痴呆风险之间的关联。

B vitamin intakes modify the association between particulate air pollutants and incidence of all-cause dementia: Findings from the Women's Health Initiative Memory Study
02-01, doi: 10.1002/alz.12515

【主编评语】Alzheimer's and Dementia上发表的一项前瞻性队列研究结果，在7183名中老年女性中进行平均9年的随访后发现，在维生素B（包括叶酸、维生素B12及维生素B6）摄入量较低的女性中，PM2.5暴露与全因痴呆风险呈正相关；而在维生素B摄入量较高的女性中，PM2.5暴露与全因痴呆风险无显著关联。（@aluba）

Cell子刊：适度限制蛋白饮食有益，但收益受性别、年龄等影响

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 不同品系小鼠分别喂养对照（蛋白质供能21%）、中等蛋白（14%）和低蛋白（7%）饮食，限制蛋白质摄入可促进小鼠的代谢健康，但健康益处与小鼠性别、品种、限制程度及年龄有关；② 低蛋白饮食的老年雌雄鼠都改善了葡萄糖耐量，但不同于年轻雄鼠，低蛋白饮食喂养的老年雄鼠的胰岛素敏感性没有改善；③ 低蛋白饮食诱导的纤维细胞生长因子-21（FGF21）在代谢改善中发挥重要作用，但低蛋白饮食的代谢收益不全归因于FGF21，尤其是在雌鼠中。

Sex and genetic background define the metabolic, physiologic, and molecular response to protein restriction
02-01, doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.018

【主编评语】相同能量但不同宏量营养素组成的饮食对健康有不同的影响，目前多数指南建议一般成人蛋白质摄入占总热量的10%左右，但摄入10%-35%蛋白质通常被认为是在可接受范围的。近期发表于Cell Metabolism的一篇动物研究表明适度限制蛋白质摄入对小鼠代谢有一定益处，但受益情况受小鼠性别、品系、年龄等影响，这也和人类现实世界观察到的现象（并无放之四海皆准的可明显改善大部分人健康的饮食方案）相吻合。（@临床营养陈彬林）

大坪医院：高盐饮食伤肝损心

Circulation[IF:29.69]

① 喂食高盐饮食的小鼠出现明显的肝脏脂肪变性和炎症，并伴有高血压和心功能障碍，这些病理变化在停止高盐后仍持续存在，表现出记忆现象；② SIRT3持续低表达是肝脏盐类炎症记忆的重要原因，这可以通过腺相关病毒介导的SIRT3恢复或AMPK激活剂二甲双胍治疗来缓解肝脏炎症和心血管损伤；③ 机制研究表明，高盐饮食增加了肝细胞SIRT3启动子上的组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac），从而抑制启动子与NRF2的结合，导致SIRT3表达的持续抑制。

Salt-Induced Hepatic Inflammatory Memory Contributes to Cardiovascular Damage Through Epigenetic Modulation of SIRT3
01-31, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055600

【主编评语】去乙酰化酶3（SIRT3）是线粒体中的一个重要的去乙酰化修饰酶，能够调控线粒体中许多代谢酶的活性，进而调控细胞线粒体的代谢。陆军军医大学大坪医院祝之明团队近期发表于Circulation的一项研究发现，高盐饮食下，由组蛋白修饰引起的SIRT3抑制，导致了持续地肝脂肪变性和炎症，从而促进了心血管损伤。（@临床营养陈彬林）

饮食干预对肠道菌群和心血管代谢指标的影响

Gastroenterology[IF:22.682]

① 纳入15项随机对照试验和6项非随机临床试验的结果进行荟萃分析，所有研究的偏倚风险都高；② 多数饮食干预可改变肠道菌群组成，但未发现一致的影响；③ 相比于对照组，饮食干预显著降低了舒张压，高膳食纤维饮食与甘油三酯水平降低相关；④ 饮食干预对其它心血管代谢疾病（如代谢综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和冠心病）的相关指标均无显著影响。

A systematic review and meta-analysis of dietary interventions modulating gut microbiota and cardiometabolic diseases – striving for new standards in microbiome studies
02-10, doi: 10.1053/j.gastro.2022.02.011

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，总结了15项随机对照试验及6项非随机临床试验的数据后发现，饮食干预可调节肠道菌群、血压及循环甘油三酯水平，但现有研究的方法学异质性较高，偏倚风险高，需更好的对照试验设计。（@aluba）

Cell子刊：肠道菌群如何调控造血干细胞的命运

Cell Stem Cell[IF:24.633]

① 在肠道菌群缺失的小鼠中，造血干细胞在应激状态下表现出增强的自我更新和增殖，但在分化产生下游细胞谱系方面产生缺陷；② 菌群代谢物丁酸盐调控骨髓巨噬细胞对红细胞的吞噬，巨噬细胞回收红细胞中的铁元素为造血干细胞供铁，菌群缺失导致局部铁水平降低，而不影响整体的铁稳态；③ 铁的可用性调节造血干细胞的自我更新和分化，在铁元素可获取性受限或巨噬细胞耗竭时，造血干细胞表现出增强的自我更新和分化障碍。

The microbiota regulates hematopoietic stem cell fate decisions by controlling iron availability in bone marrow
01-21, doi: 10.1016/j.stem.2021.12.009

【主编评语】宿主-菌群互作对于血细胞谱系的产生和功能调节至关重要。菌群是否以及如何影响造血干细胞尚不清楚。Cell Stem Cell近期发表的文章，在应激条件下，肠道菌群通过骨髓巨噬细胞调节红细胞循环，从而确保骨髓中的铁快速进入，从而控制造血干细胞的自我更新和分化。揭示了肠道菌群-巨噬细胞-铁轴对应激状态下造血干细胞命运的调控作用。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，aluba，阿当，章台柳，Lexi，徐硕，柚子表妹，临床营养陈彬林

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