从腺瘤到肠癌，Nature子刊揭示被忽略的关键驱动因素 | 热心肠日报

今天是第2140期日报。

Nature子刊：免疫抑制性微环境的形成或驱动大肠癌变

Nature Communications[IF:14.919]

① 对62个样本进行数学建模、病理切片图像分析和多区域新抗原预测等，研究结直肠癌从癌症前期（腺瘤）到早期癌症转化过程中免疫逃逸的作用；② 模型预测免疫抑制性细胞的招募是最常见的转化驱动因素；③ 图像分析显示进展性腺瘤与免疫抑制性细胞、细胞因子共定位，良性腺瘤与混合性免疫反应共定位；④ 癌变过程趋向产生一种共同的免疫“冷”生态环境，放松对免疫原性和高肿瘤新抗原负荷的选择性，几乎没有证据表明PD-L1过度表达导致肿瘤发生。

Immunosuppressive niche engineering at the onset of human colorectal cancer
04-04, doi: 10.1038/s41467-022-29027-8

【主编评语】肿瘤起始的进化动力学目前尚不确定，肿瘤细胞和免疫系统之间的互作被认为可能是肿瘤转化的关键。Nature Communications近期发表的文章，通过多种手段整合分析，发现免疫抑制性微环境的形成或是结直肠癌从癌症前期到早期癌症转化的关键驱动因素，而PD-L1过度表达导致肿瘤发生的证据较少。（@章台柳）

国内团队Nature子刊：靶向调节肿瘤微环境或可增强肠癌免疫治疗

Nature Communications[IF:14.919]

① 对5名结直肠癌患者的肿瘤及癌旁组织的54103个细胞进行单细胞转录组分析；② 肿瘤特异性FAP+ 成纤维细胞及SPP1+ 巨噬细胞与结直肠癌的进展呈正相关，并与较差的预后相关；③ FAP+ 成纤维细胞与SPP1+ 巨噬细胞之间的互作受到趋化素、TGF-β及IL-1的调节，并促进肿瘤微环境的促结缔织增生区域的形成，后者可抑制T细胞的肿瘤浸润；④ FAP+ 成纤维细胞及SPP1+ 巨噬细胞高浸润的患者与对PD-L1单抗治疗的应答较差。

Single-cell and spatial analysis reveal interaction of FAP+ fibroblasts and SPP1+ macrophages in colorectal cancer
04-01, doi: 10.1038/s41467-022-29366-6

【主编评语】上海交通大学医学院的苏冰和叶幼琼与团队在Nature Communications上发表的一项最新研究结果，通过单细胞转录组分析揭示，结直肠癌中的FAP+ 成纤维细胞与SPP1+ 巨噬细胞的互作可促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。FAP+ 成纤维细胞与SPP1+ 巨噬细胞在肿瘤中的浸润与结直肠癌进展、较差的预后、对PD-L1单抗治疗的应答较差相关。该研究结果提示，破坏FAP+ 成纤维细胞与SPP1+ 巨噬细胞的互作或可提升肿瘤免疫治疗的疗效。（@aluba）

中南大学：结直肠癌对奥沙利铂耐药的分子机制

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① MEIS1在结直肠癌（CRC）细胞中低表达，且与CRC患者不良预后有关；② 过表达MEIS1可损伤小鼠CRC细胞活力，抑制DNA复制和肿瘤生长；③ MEIS1通过抑制DNA损伤修复基因FEN1表达阻止DNA损伤修复，增强CRC细胞对奥沙利铂的敏感性；④ 长链非编码RNA ELFN1-AS1将EZH2/DNMT3a复合体定位到MEIS1启动子进行H3K27me3修饰抑制其表达，进而促进肿瘤生长和奥沙利铂耐药性；⑤ 靶向ELFN1-AS1的反义寡核苷酸药物和EZH2抑制剂可增强CRC细胞奥沙利铂敏感性。

Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer
03-30, doi: 10.1038/s41392-022-00902-6

【主编评语】结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。大多数早期结直肠癌患者可以通过手术治愈，可是晚期结直肠癌患者预后较差。奥沙利铂是用于治疗结直肠癌患者的一线化疗药物，但大约有50％的结直肠癌患者对以奥沙利铂为基础的化疗会产生耐药性。目前，对结直肠癌奥沙利铂耐药的分子机制仍然不清楚，因而，阐明奥沙利铂耐药的潜在机制并探究新的治疗手段，有助于提高结直肠癌的治疗效果并改善患者预后。来自中南大学的殷刚教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一项研究，以MEIS1在结直肠癌中低表达为切入点，明确了MEIS1通过抑制DNA 损伤修复相关基因FEN1的表达进而抑制细胞增殖并促进细胞对奥沙利铂敏感，并阐明了lncRNA ELFN1-AS1/EZH2-DNMT3a复合体在结直肠癌中调控MEIS1-FEN1轴的机制，以及提出靶向ELFN1-AS1或者EZH2抑制奥沙利铂耐药的治疗新方案，为开发针对结直肠癌奥沙利铂耐药患者的治疗新方法奠定基础。（@EADGBE）

国内团队Nature子刊：大肠癌治疗的新靶标——PUMILIO蛋白

Nature Communications[IF:14.919]

① PUF家族转录后调节因子Pum1和Pum2在人结直肠癌（CRC）中表达增加，且Pum1与CRC分期正相关；② 在AOM/DSS诱导结肠炎小鼠模型中，肠道特异敲除Pum1和Pum2可显著降低肿瘤数量和大小；③ 在人CRC细胞中，敲除Pum1和/或Pum2导致成瘤性显著降低，并抑制CRC细胞由G1期向S期的转换；④ PUM1通过PRE结合p21的mRNA抑制其表达来调控CRC细胞的生长；⑤ 静脉注射携载PUM1和PUM2 siRNA的纳米粒可显著抑制小鼠原位CRC模型中肿瘤的生长，但不影响正常生理功能。

PUMILIO proteins promote colorectal cancer growth via suppressing p21
03-25, doi: 10.1038/s41467-022-29309-1

【主编评语】尽管目前在结直肠癌治疗方面取得了很大进展，但结直肠癌的发病率和死亡率仍然处于所有类型癌症的前列，且呈上升趋势。因此，迫切需要研究结直肠癌发生发展的分子机制，以开发更有效的治疗方法。研究表明，RNA结合蛋白似乎在结直肠癌的发生和发展中起着重要作用。然而，这些蛋白质在结直肠癌中的确切作用以及它们如何调节结直肠癌中的RNA靶标仍然很大程度上是未知的。PUMILIO（PUM）蛋白属于高度保守的PUF家族转录后调节因子，参与多种生物学过程。然而，它们在癌症发生中的作用仍未得到充分的研究。耶鲁大学林海帆教授、上海中医药大学刘三宏教授和上海交通大学方超教授团队发表在Nature Communications上的一项研究发现，发现PUMILIO蛋白直接通过PRE（Pumilio Response Element）与周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制因子p21的mRNA结合从而抑制其表达，进而促进结直肠癌的发生和发展，揭示了PUMILIO蛋白在癌症中的新功能，为结肠癌提供了一个新的干预和治疗靶标。（@EADGBE）

Nature reviews：肿瘤相关的微生物组研究（观点）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 多数人类癌症类型都有瘤内微生物群，包括位于肿瘤组织周围和深处的细菌群落；② 肿瘤组织微生物组研究中一大挑战是评估微生物在组织微环境中的功能；③ 肿瘤部位的细菌群落是组织侵入性的，在上皮细胞和免疫细胞群中，肿瘤部位细菌表现出细胞内的生活方式；④ 肿瘤内微生物群对肿瘤细胞异质性的作用、对癌症进展和病人对治疗反应的影响仍有待揭示；⑤ 肿瘤内特定细菌成员可以直接和间接对癌症化疗疗效产生负面影响。

The tumour-associated microbiome
03-31, doi: 10.1038/s41575-022-00609-7

【主编评语】新一代测序技术的进步推动了瘤内微生物组研究领域的蓬勃发展，研究表明，微生物组在癌症的发生、发展和病人对治疗的反应中发挥着作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的评论文章，讨论了肿瘤相关微生物群的新概念，以及如何推进利用瘤内微生物组对胃肠道癌症防治，并强调了肿瘤相关微生物群是肿瘤微环境的内在组成部分，应予以重视。（@nana）

哪些肠道细菌与对免疫检查点抑制剂的应答相关

Genome Medicine[IF:11.117]

① 收集65名接受ICI治疗的III/IV期非小细胞肺癌患者，对治疗前后的粪便菌群进行分析；② 相比于47名不应答患者，18名应答患者治疗前的粪便菌群群落结构及细菌转录组均显著不同；③ 应答患者中富集的分类群包括瘤胃球菌属、Akk菌属及粪杆菌属；④ 在接受ICI治疗的无菌肿瘤小鼠中，移植应答患者粪菌的小鼠的肿瘤生长显著低于移植不应答患者粪菌的小鼠，应答小鼠中富集的分类群包括拟杆菌属、布劳特氏菌属、Akk菌属及粪杆菌属。

Interaction of bacterial genera associated with therapeutic response to immune checkpoint PD-1 blockade in a United States cohort
03-29, doi: 10.1186/s13073-022-01037-7

【主编评语】Genome Medicine上发表的一项最新研究结果，在65名接受免疫检查抑制剂（ICI）的非小细胞肺癌患者中，鉴定了与应答相关的粪便细菌分类群。在无菌肿瘤小鼠中，相比于移植不应答患者的粪菌，移植应答患者的粪菌可显著降低接受ICI治疗后的肿瘤生长。（@aluba）

国内团队：26.5年随访，根除幽门螺杆菌可降低长期胃癌风险

Gastroenterology[IF:22.682]

① 幽门螺杆菌感染者随机分为两组，817名接受幽门螺杆菌根除治疗，813名接受安慰剂治疗；② 在26.5年的随访期间，治疗组与对照组分别有21名（2.57%）及35名（4.31%）受试者确诊胃癌，治疗组的胃癌风险显著低于对照组（HR=0.57）；③ 在基线时无膜癌前病变及无消化不良的受试者中，以及幽门螺杆菌根除治疗成功的受试者中，幽门螺杆菌根除治疗对胃癌风险的降低作用更明显（HR分别为0.37、0.44及0.46）；④ 治疗组与对照组的死亡率无显著差异。

Effect of Helicobacter pylori Eradication on Gastric Cancer Prevention: Updated Report from a Randomized Controlled Trial with 26.5 Years of Follow-up
03-28, doi: 10.1053/j.gastro.2022.03.039

【主编评语】福建医科大学的叶为民团队与长乐市肿瘤防治研究所的陈建顺团队在Gastroenterology上发表的一项最新研究，报道了一项开始于1994年的前瞻性随机对照试验的最新随访结果，发现在幽门螺杆菌感染者中，幽门螺杆菌根除治疗可显著降低长期的胃癌发病风险，尤其是在没有癌前病变或消化不良的个体中，但对全因死亡风险无显著影响。（@aluba）

胆汁的脂质组和宏蛋白质组或可用于预测胆囊癌

Hepatology[IF:17.425]

① 对87例患者的胆汁样本进行脂质谱和宏蛋白质组谱分析；② 胆囊癌（CAGB）患者、患胆结石的CAGB和胆结石患者的胆汁中脂质种类减少，细菌种类增加；③ 脂质和宏蛋白质组的模块、功能之间具有强相关性，且CAGB相关的宏蛋白质组模块/功能与脂质模块、物种、胆汁酸谱和临床参数直接相关；④ 基于脂质/宏蛋白组谱特征检出CAGB的概率超过90%，检出胆结石的概率超过80%，两个验证集显示对CAGB预测准确性为99%，敏感性/特异度＞98%；

Bile multi-omics analysis classifies lipid species and microbial peptides predictive of Carcinoma of Gall bladder
03-31, doi: 10.1002/hep.32496

【主编评语】Hepatology近期发表的文章，对胆汁进行脂质组和宏蛋白质组分析，发现胆囊癌患者的胆汁中脂质种类显著减少，细菌种类显著增加。同时鉴定出一组核心的胆汁脂质组和宏蛋白质组特征，或可用于胆囊癌的早期诊断。（@章台柳）

JAMA子刊：不可切除的肠癌肝转移患者可获益于活体肝移植

JAMA Surgery[IF:14.766]

① 该前瞻性研究纳入北美 3 个已建立活体肝移植（LDLT） 项目的肝移植中心，其中 2 个在美国，1 个在加拿大；② 91 名接受评估的患者中，10 名接受LDLT，其中6名男性，年龄中位数为45岁，7/10名捐献者为男性，年龄中位数为40.5岁；③ Kaplan-Meier统计显示，LDLT后1.5年的无复发生存率和总生存率分别为 62% 和 100%；④ 供体和受体的围手术期结果符合既定基准，相关毒副作用未增加。

Recipient and Donor Outcomes After Living-Donor Liver Transplant for Unresectable Colorectal Liver Metastases
03-30, doi: 10.1001/jamasurg.2022.0300

【主编评语】结直肠癌是癌症相关死亡的主要原因，近70%的结直肠癌患者有无法切除的结直肠癌肝转移（CRLMs）。与化疗相比，肝移植可提高CRLMs患者的生存率。但北美的肝移植资源短缺，现有的分配系统更倾向于将已故供体肝移植给到终末期肝病评分较高的患者，而不是肝肿瘤患者。JAMA Surgery近期发表的文章，发现部分患有不可切除、局限于肝脏的 CRLM 的患者可能受益于全肝切除术和活体肝移植（LDLT），为CRLM患者的肝移植扩展了新的来源。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：章台柳，aluba，Sophia，乃禾，nana，WK红叶，白蓝木

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