Nature子刊提醒：用小鼠研究肠炎，菌群的影响举足轻重！| 热心肠日报

今天是第2134期日报。

Nature子刊：特定微生物驱动DSS小鼠肠炎严重程度

Nature Microbiology[IF:17.745]

① 对来自一个动物设施的579只基因相同的实验室小鼠进行硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导，评估炎症性肠病小鼠疾病变异的原因；② DSS小鼠体重减轻和肠道病理学检测表明，小鼠疾病的严重程度是高度可变的，肠道微生物群是对DSS反应变化的主要驱动因素；③ 确定并分离了两个新物种Duncaniella muricolitica和Alistipes okayasuensis，这两个物种在DSS小鼠模型中发挥了主导作用；④ D. muricolitica和A. okayasuensis在世界各地的动物设施中是常见的。

Identification of gut microbial species linked with disease variability in a widely used mouse model of colitis
04-01, doi: 10.1038/s41564-022-01094-z

【主编评语】在人类疾病的小鼠模型中，特定的肠道细菌是否会驱动免疫表型的变化尚不清楚。Nature Microbiology发表的文章，为了量化DSS小鼠模型的变异性，并研究导致这种变异性的主要因素，利用来自同一个动物设施中579只基因相同的实验室小鼠进行了大规模实验。结合实验动物表型、微生物组分析和宏基因数据收集，最终确定了以前未描述的小鼠肠道细菌Duncaniella muricolit-ica和Alistipes okayasuensis。这两种细菌经常出现在世界各地的小鼠肠道中，会影响结肠炎DSS小鼠模型的结果，并可能作为致病菌发挥作用。（@nana）

生物物理所Cell子刊：肠道Tuft-2细胞的抗菌作用及其机制

Immunity[IF:31.745]

① Sh2d6基因在CD45+Tuft-2细胞中特异性表达；② 敲除Tuft-2细胞的小鼠容易被福氏志贺氏菌感染；③ Tuft-2细胞通过犁鼻器受体Vmn2r26感知细菌代谢物N-十一烷基甘氨酸（N-C11-G），并对细菌感染作出迅速反应；④ Vmn2r26与N-C11-G结合后，促进磷脂酶Cγ2磷酸化，引起钙离子释放，促使前列腺素D2（PGD2）产生；⑤ PGD2增强杯状细胞分泌更多粘液促进细菌清除；⑥ N-C11-G/Vmn2r26信号通过增强转录因子SpiB的表达促进Tuft-2细胞增殖，进而提高抗菌能力。

Intestinal Tuft-2 cells exert antimicrobial immunity via sensing bacterial metabolite N-undecanoylglycine
03-22, doi: 10.1016/j.immuni.2022.03.001

【主编评语】肠道上皮作为机体防御的屏障将肠腔与机体内环境分隔开来。上皮细胞通过识别和响应肠道微生物执行肠道黏膜免疫效应。肠道上皮细胞有多种类型，包括肠吸收细胞、杯状细胞、Tuft细胞、潘氏细胞、肠分泌细胞等。肠道上皮细胞和免疫细胞互作维持肠道的稳态和肠道天然免疫防御屏障。Tuft细胞的功能近年才受到关注，研究发现Tuft细胞作为感受器，在抗寄生虫感染方面有重要作用。然而，Tuft 细胞是否参与抵抗病原菌感染尚未见报道。中国科学院生物物理研究所范祖森和田勇课题组在Immunity杂志上发表一项研究，揭示了肠道上皮细胞新亚群Tuft-2细胞通过犁鼻器受体Vmn2r26识别细菌代谢产物N-十一烷基甘氨酸（N-undecanoylglycine），从而参与清除肠道抗病原菌，发挥肠道的免疫防御作用。（@EADGBE）

Cell子刊：Setd2对3型天然淋巴细胞和肠道免疫的调控作用

Cell Reports[IF:9.423]

① Setd2缺失导致肠道ILC3细胞减少和NKp46+ILC3亚群比例增加；② Setd2缺失的NKp46+ILC3增加毒性相关分子（颗粒酶A和C）表达，在体内抑制黑色素瘤的生长；③ Setd2缺失的CCR6+ILC3细胞数减少和功能下降，并影响肠孤立淋巴组织（SILT）形成；④ ILC3中缺失Setd2的Rag1-/-小鼠易感于肠道炎症；⑤ Setd2缺陷的NKp46-ILC3减少GM-CSF分泌，导致CD11b+CD103+树突细胞减少，影响RORγt+Treg细胞稳态；⑥ Setd2通过影响ILC3亚群的染色质可及性调控基因表达。

Setd2 determines distinct properties of intestinal ILC3 subsets to regulate intestinal immunity
03-15, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110530

【主编评语】Setd2是哺乳动物组蛋白H3K36甲基转移酶，可以将H3K36me2修饰为H3K36me3，是表观遗传中的重要调控分子。3型天然淋巴细胞（ILC3）是大量存在于肠道的一群固有免疫细胞，按照表面蛋白NKp46和CCR6可以进一步划分为三个亚群，分别是：NKp46+ILC3、双阴性（Double negative，DN）ILC3和CCR6+ILC3。ILC3的三个亚群在转录因子表达、细胞因子分泌、空间定位等具有表型和功能上的异质性，在肠道感染、炎症性疾病和肿瘤等疾病中发挥重要调控作用。虽然对于ILC3亚群分化的转录调控机制已有一些报道，但影响组蛋白、DNA修饰的表观遗传机制是否以及如何参与ILC3的分化和功能仍不清楚。中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究组和上海交通大学生物医学工程学院李力等人在Cell Reports上发表一项研究，探索了Setd2对ILC3亚群的表观和转录调控机制，为肿瘤免疫治疗和肠道炎症发病机制的理解带来了深刻的见解。（@EADGBE）

IBD患者每1-3年做一次结肠镜检查，可降低晚期结直肠癌及全因死亡风险

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:11.382]

① 纳入77824名IBD患者，其中566名确诊结直肠癌，根据确诊前进行结肠镜检查的间隔时间进行分组；② 69.4%的结直肠癌患者在确诊前5年内未做过结肠镜检查，9.7%、17.7%及3.1%的结直肠癌患者在确诊前1年内、确诊前1-3年内及确诊前3-5年内进行了结肠镜检查；③ 相比于确诊前5年内未做过结肠镜检查的患者，确诊前1年内及确诊前1-3年内进行了结肠镜检查的患者的晚期结直肠癌风险更低，确诊前1年内进行了结肠镜检查的患者的全因死亡率更低。

Comparative Effectiveness of Surveillance Colonoscopy Intervals on Colorectal Cancer Outcomes in a National Cohort of Patients with Inflammatory Bowel Disease
02-27, doi: 10.1016/j.cgh.2022.02.048

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项回顾性队列研究结果，在566名确诊结直肠癌的IBD患者中发现，在确诊前1年内或1-3年内进行结肠镜检查，与更低的晚期结直肠癌风险相关；而确诊前1年内进行结肠镜检查，与更低的全因死亡率相关。该研究结果提示，IBD患者应每1-3年进行一次结肠镜检查。（@aluba）

PNAS：荧光标记蛋白酶受体小鼠揭示内吞作用如何诱导结肠炎症发生

PNAS[IF:11.205]

① 构建有功能活性及荧光的稳定蛋白酶激活受体2（PAR2）-muGFP小鼠，研究PAR2内吞作用诱导炎症机制；② 两种IBD小鼠模型中结肠发炎后蛋白水解活性增加，PAR2从结肠基底质膜外侧转移到结肠细胞早期内体；③ PAR2受体激动剂诱发内体中PAR2与Gα或βARR组装信号复合物；④ PAR2受体激动剂依赖于Dnm2介导的PAR2内吞作用增加细胞旁通透性，释放促炎因子并增敏结肠伤害感受器；⑤ 可使用脂化拮抗剂或内体靶向纳米颗粒抑制PAR2信号转导以改善炎症性肠病。

Mice expressing fluorescent PAR reveal that endocytosis mediates colonic inflammation and pain
02-02, doi: 10.1073/pnas.2112059119

【主编评语】这是刚刚发表在PNAS上的一份工作。作者通过构建了结构功能稳定和绿色荧光蛋白酶激活受体2（PAR2）小鼠，以探究炎症与PAR2内吞作用的关联。构建的PAR2-muGFP小鼠除在空肠中PAR2-muGFP表达量高于WT小鼠外，其他生理情况均相同。在两种药物诱导IBD小鼠模型中，PAR2都从结肠基底质膜外侧转移到结肠细胞早期内体中，结肠发炎因其的蛋白水解活性增加即蛋白酶增加，诱导内体中信号复合物的组装，随后Dnm2介导的PAR2内吞作用通过增加细胞旁通透性，释放促炎因子并增敏结肠伤害感受器来诱发炎症和疼痛。这份工作为炎症性肠病的治疗提供了新思路，即通过使用脂化拮抗剂或内体靶向纳米颗粒能抑制内体中PAR2的信号转导，从而改善炎症性肠病以及其它炎症和疼痛性疾病。（@Johnson）

陈烨团队：丁酸调节巨噬细胞-杯状细胞互作，促进肠屏障修复

Clinical Science[IF:6.124]

① 在UC缓解患者中，肠道巨噬细胞转向M2表型，与菌群产物丁酸升高相关；② 在DSS结肠炎小鼠中，口服丁酸促进肠道巨噬细胞M2极化，使肠道中分泌粘蛋白的杯状细胞数量增加、功能增强，促进粘液屏障修复；③ 用氯膦酸脂质体减少肠道巨噬细胞，表明其介导了丁酸的有益作用；④ 细胞实验表明，WNT-ERK1/2轴的活化，部分介导了丁酸刺激的巨噬细胞对杯状细胞的调控作用；⑤ 过继转移丁酸刺激的巨噬细胞，能促进肠道粘液屏障修复，伴随pERK1/2水平升高。

Gut microbiota-derived butyrate regulates gut mucus barrier repair by activating the macrophage/WNT/ERK signaling pathway
02-23, doi: 10.1042/CS20210778

【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）与菌群代谢物、肠上皮细胞和巨噬细胞之间的动态互作失调有关，然而其具体机制仍待阐释。南方医科大学陈烨团队近期在Clinical Science发表研究，发现菌群代谢产物丁酸，通过促进肠道巨噬细胞M2极化，经WNT-ERK1/2轴，恢复肠上皮杯状细胞的数量和功能，从而促进了结肠炎中的肠道粘液屏障修复。这些发现为治疗UC提供了新思路。（@mildbreeze）

陈烨+周琳：Graves病患者的肠漏与症状相关

Frontiers in Endocrinology[IF:5.555]

① 纳入61名初诊GD患者、30名甲状腺机能正常的经治GD患者及44名健康对照；② 相比于健康对照，初诊GD患者血清中的LPS、I-FABP、连蛋白及D-乳酸盐水平显著升高；③ 连蛋白及D-乳酸盐与GD风险独立相关，循环连蛋白可区分初诊GD患者与健康对照；④ I-FABP、LPS、D-乳酸盐与FT4呈正相关，与TSH呈负相关，LPS、连蛋白、D-乳酸盐均可作为TRAb水平的独立预测因子；⑤ 更高的循环LPS水平与更严重的甲状腺机能亢进及眼部症状相关。

Elevated Levels of Circulating Biomarkers Related to Leaky Gut Syndrome and Bacterial Translocation Are Associated With Graves' Disease
2021-12-16, doi: 10.3389/fendo.2021.796212

【主编评语】南方医科大学南方医院的陈烨、周琳与团队在Frontiers in Endocrinology上发表的一项最新研究结果，发现相比于健康对照，初诊Graves病（GD）患者的肠道屏障受损，并与更高的促甲状腺激素受体自身抗体（TRAb）、更严重的甲状腺机能亢进及眼部症状相关。（@aluba）

国内团队：虫草素如何改善代谢炎症

Pharmacological Research[IF:7.658]

① 虫草素可降低西方饮食（WD）喂养小鼠的肥胖相关症状，如体重增加、代谢紊乱和全身炎症；② 虫草素通过增加肠屏障相关蛋白表达减少WD小鼠肠透性、抑制肠道炎症、降低肠上皮细胞凋亡和焦亡，减少脂多糖（LPS）渗漏；③ 虫草素通过抑制NADPH氧化酶1的表达和激活抗氧化途径增强WD小鼠肠道屏障；④ 虫草素可改善WD小鼠肠道菌群失调，增加阿克曼氏菌丰度，降低普通拟杆菌丰度，减少粪便LPS产生；⑤ 移植虫草素处理WD小鼠粪菌后，WD小鼠产生相似效果。

Cordycepin alleviated metabolic inflammation in Western diet-fed mice by targeting intestinal barrier integrity and intestinal flora
03-25, doi: 10.1016/j.phrs.2022.106191

【主编评语】代谢性炎症是肥胖发病机制中的一个关键因素，并促进相关并发症的发生。越来越多的证据表明，调节肠道完整性和肠道菌群可能是治疗代谢性炎症和肥胖的新策略。据报道，虫草素（Cordycepin）可以改善肥胖，但其机制尚不清楚。来自中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所的朱海波团队和中国中医科学院的郭娜等人在Pharmacological Research上发表一项研究，发现虫草素在改善西方饮食（WD）喂养小鼠的肠道屏障功能和肥胖相关症状中的有益作用，从调节肠道屏障功能和肠道菌群的角度对虫草素在改善代谢性炎症和肥胖中的作用提供了新的见解，并进一步为虫草素在治疗肥胖及其并发症中的应用提供了数据支持。（@EADGBE）

儿童时期发病的哮喘影响胃肠道疾病的风险

BMC Medicine[IF:8.775]

① 通过GWAS分析，鉴定出与哮喘相关的SNP，在3个队列（分别包含314,633、327,253及456,327名受试者）中，对哮喘与胃肠道疾病的关联进行孟德尔随机化研究；② 基于遗传信息预测的儿童时期发病的哮喘风险与消化性溃疡、胃食管反流病及IBS的风险呈显著正相关（OR均为1.003），与IBD的风险呈显著负相关（OR=0.992）；③ 基于遗传信息预测的成人时期发病的哮喘风险与上述胃肠道疾病的风险均无显著关联。

Asthma and the risk of gastrointestinal disorders: a Mendelian randomization study
03-16, doi: 10.1186/s12916-022-02283-7

【主编评语】BMC Medicine上发表的一项孟德尔随机化研究结果，发现基于遗传信息预测的儿童时期（而非成人时期）发病的哮喘风险与消化性溃疡、胃食管反流病及IBS的风险呈显著正相关，并与IBD的风险呈显著负相关。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：nana，点点，EADGBE，aluba，Dale King，晨，DMG-Quasimodo

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