好文频发！消化道肿瘤治疗，多项临床结果出炉 | 热心肠日报

今天是第2126期日报。

Nature：O药+Y药治疗胃食管癌并未优于化疗

Nature[IF:49.962]

① 对CheckMate 649试验中的胃食管癌一线治疗患者进行最少24个月的随访；② 在所有患者及PD-L1综合阳性评分≥5的患者中，相比于化疗组，纳武单抗+化疗组的中位总生存期均显著延长（13.8个月 vs. 11.6个月，14.4个月 vs. 11.1个月），中位应答时间也有所延长；③ 在PD-L1综合阳性评分≥5的患者中，相比于化疗组，纳武单抗+伊匹单抗组的中位总生存期未显著延长（11.2个月 vs. 11.6个月），但中位应答时间有所延长。

Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer
03-23, doi: 10.1038/s41586-022-04508-4

【主编评语】CheckMate 649是一项胃食管癌一线治疗的3期临床试验，12个月的随访结果显示，相比于化疗，纳武单抗+化疗可显著延长患者的总生存期。Nature上发表了CheckMate 649试验的最新长期随访结果，在最少24个月的随访后发现，无论PD-L1的表达量，相比于化疗，纳武单抗+化疗仍可显著延长患者的总生存期；但相比于化疗，纳武单抗+伊匹单抗则无法显著延长患者的总生存期。（@aluba）

国内团队：局部进展期直肠癌或可考虑短期放疗+化疗+全直肠系膜切除术

Journal of Clinical Oncology[IF:44.544]

① 纳入599例局部进展期直肠癌患者，在接受全直肠系膜切除术前随机分配接受短期放疗+化疗的次序治疗（TNT），或者同步放化疗（CRT）；② 随访中位数是35.0个月，TNT和CRT组的3年无病生存率（DFS）分别是64.5%和62.3%；③ 无转移生存率或局部复发率无显著差异，但TNT组的3年总生存率优于CRT组（86.5% VS 75.1%）；④ 无论预后因素如何，治疗对DFS和总生存率的影响是相似的；⑤ 术前治疗期间，TNT组急性III-V级毒性的发生率为26.5%，而CRT组为12.6。

Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Short-Term Radiotherapy Plus Chemotherapy Versus Long-Term Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer (STELLAR)
03-09, doi: 10.1200/JCO.21.01667

【主编评语】中国医学科学院北京协和医学院的金晶团队在Journal of Clinical Oncology发表文章，报道了一项多中心随机III期临床试验，比较了在全直肠系膜切除术前，局部进展期直肠癌患者接受短期放疗加化疗（TNT）或者同步放化疗（CRT）对预后的影响。研究表明，与标准CRT相比，接受TNT治疗的患者的主要终点——3年无病生存率为非劣效性。即术前接受短期放疗+化疗次序治疗有效，毒性在可接受范围，可作为局部进展期直肠癌CRT的替代方案。（@章台柳）

替莫唑胺+低剂量伊匹单抗+纳武单抗用于转移性结直肠癌的治疗

Journal of Clinical Oncology[IF:44.544]

① 135名MSS+MGMT沉默的转移性结直肠癌患者接受2个疗程的替莫唑胺治疗后，33名患者（24%）实现疾病控制，并接受随后的伊匹单抗+纳武单抗治疗；② 中位随访23.1个月后，8个月的无进展生存（PFS）率为36%，中位PFS及总生存期（OS）分别为7.0个月及18.4个月，总应答率（ORR）为45%；③ 发生的3-4级免疫相关不良事件包括皮疹（6%）、结肠炎（3%）、下垂体炎（3%），未发生治疗相关死亡事件。

Temozolomide Followed by Combination With Low-Dose Ipilimumab and Nivolumab in Patients With Microsatellite-Stable, O-Methylguanine-DNA Methyltransferase-Silenced Metastatic Colorectal Cancer: The MAYA Trial
03-08, doi: 10.1200/JCO.21.02583

【主编评语】Journal of Clinical Oncology上发表的一项2期临床试验结果，在135名微卫星稳定（MSS）+O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）沉默的转移性结直肠癌患者中，替莫唑胺可诱导24%的疾病控制，而随后的低剂量伊匹单抗+纳武单抗联合治疗，8个月的无进展生存率为36%。（@aluba）

Nature子刊：新型无毒副的CAR-T或可治疗神经内分泌肿瘤和胃肠道肿瘤

Nature Cancer[IF:N/A]

① 分离出一种骆驼来源的纳米体VHH1，其与胃肠道肿瘤（GICs）和神经内分泌肿瘤（NETs）上调的表面粘附蛋白CDH17结合；② 根据VHH1制作CDH17 CART，能够CDH17依赖性地杀伤人和小鼠的肿瘤细胞；③ 在异种肿瘤移植或原位肿瘤模型中，CDH17 CART可消除表达CDH17的NETs和胃癌、胰腺癌和结直肠癌；④ CDH17 CART不会攻击表达CDH17的正常肠上皮细胞引起毒性，可能是因为CDH17局限表达在正常肠上皮细胞之间的紧密连接处。

Potent suppression of neuroendocrine tumors and gastrointestinal cancers by CDH17CAR T cells without toxicity to normal tissues
03-21, doi: 10.1038/s43018-022-00344-7

【主编评语】CAR-T疗法对血液肿瘤较为有效，但对于实体瘤如胃肠道肿瘤（GICs）和神经内分泌肿瘤（NETs）效果甚微。Nature Cancer近期发表文章，开发出靶向CDH17的新型CAR-T疗法，能够有效消除上调CDH17的GICs和NETs，同时没有毒副作用。揭示出CDH17或是一种新的肿瘤相关抗原，在健康组织中被“掩盖”从而有利于开发更安全的CAR-T疗法。（@章台柳）

免疫系统和肠道菌群或可影响前列腺癌激素疗法

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:13.751]

① PC小鼠对ADT的应答依赖于T细胞及肠道菌群；② ADT促进双阴性T细胞的胸腺输出，并逆转PC诱导的外周血CD4+/ CD8+ T细胞比例的增加；③ PC小鼠的肠道菌群α-多样性降低，且Akk菌及毛螺菌科减少，ADT可逆转；④ 与健康小鼠同窝饲养、移植健康人的粪菌、口服Akk菌均可增强ADT对PC小鼠的疗效；⑤ 在PC患者中，长期ADT可增加胸腺细胞的输出，增加外周血中的naïve CD4+ T细胞，且相比于HSPC患者，CRPC患者的肠道菌群有显著差异。

Immune system and intestinal microbiota determine efficacy of androgen deprivation therapy against prostate cancer
03-16, doi: 10.1136/jitc-2021-004191

【主编评语】对雄激素剥夺疗法（ADT）应答的前列腺癌（PC）患者将从激素敏感性PC（HSPC）逐渐进展为去势抵抗性PC（CRPC）。Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究结果，在PC小鼠模型中发现，ADT的疗效依赖于T细胞及肠道菌群，调节肠道菌群可增强ADT的疗效。另外，在PC小鼠及PC患者中均可观察到，ADT可增加胸腺细胞的输出，并增加外周血中的CD4+ T细胞。该研究结果提示，恢复失调的肠道菌群及免疫系统或有助于增强ADT的疗效。（@aluba）

国内团队Cell子刊：影响肠癌肝转移肿瘤微环境的潜在因素

Cancer Cell[IF:31.743]

① 对17个结直肠癌肝转移（CRLM）患者不同组织，经单细胞测序，构建了其免疫细胞转录组图谱；② 开发并应用PhenoAligner算法，定义了受到肿瘤细胞影响（M型）和受器官微环境影响（N型）的免疫细胞特征类群；③ CD8+Tex、Treg-CTLA4、Treg-IL10、Th1样和Th17细胞为M型，肝NK、NKT细胞为N型；④ 首次鉴定出DC2新亚型，定义为M型，与CRLM预后差相关；⑤ SPP1+ TAM为M型，在CRLM肝转移点和淋巴结转移中富集，可促进血管生成和肿瘤转移，与预后差相关。

Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis
03-17, doi: 10.1016/j.ccell.2022.02.013

【主编评语】肿瘤微环境（TME）会显著影响癌症的进展和转移情况，其特征与癌症免疫治疗的效果有着密切的关系。因此，系统性地解析TME中不同细胞的表型是认识肿瘤发生发展、提高免疫疗效的关键。然而，研究人员通过单细胞研究发现不同癌症类型之间的TME有着巨大的差异，但造成TME之间的差异的原因是尚不明确。近期北京大学张泽民教授团队与首都医科大学彭吉润教授团队合作在 Cell 子刊 Cancer Cell上发表了其最新的针对TME的研究成果。研究中，他们针对肝脏转移性结直肠癌的自体标本进行了单细胞分析，结果发现树突状细胞与天然杀伤细胞与结肠癌肝转移相关，而T细胞和B细胞则在不同的TME中表现高度的异质性。该研究勾勒了结直肠癌肝转移患者不同组织的免疫图谱，揭示了肿瘤细胞特性和驻留器官对不同免疫细胞表型的影响。同时该研究建立了PhenoAligner方法，为癌症的临床检测与治疗手段提供了新的思路。（@Zhonghua）

Lancet子刊：大肠癌筛查效果PK——肠镜vs粪便测试

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:18.486]

① 10679名受试者接受结肠镜检查，33383名受试者接受FIT；② 结肠镜检查组及FIT组分别有49名（0.16%）及121名（0.20%）受试者检测到结直肠癌，两组之间无显著差异；③ 结肠镜检查组有637名（2.05%）受试者检测到晚期腺瘤，比例显著高于FIT组（968名，1.61%）；④ 结肠镜检查可检测到更多的右侧结肠晚期腺瘤；⑤ 结肠镜检查组中发生2例穿孔及15例大出血，无干预相关死亡事件发生。

Once-only colonoscopy or two rounds of faecal immunochemical testing 2 years apart for colorectal cancer screening (SCREESCO): preliminary report of a randomised controlled trial
03-14, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00473-8

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项随机对照试验的初步结果，在数万名60岁受试者中进行结直肠镜检查或粪便免疫化学检测（FIT），相比于FIT，结肠镜检查可检测到更多的晚期腺瘤。（@aluba）

JAMA子刊：结直肠癌术后复发监测，ctDNA并不优于传统手段

JAMA Network Open[IF:8.483]

① 48名结直肠癌切除患者，接受3种手段的术后监测：ctDNA、影像、癌胚抗原，期间共15名患者复发；② ctDNA检测的敏感度及特异性分别为53.3%及100%，影像检测的敏感度及特异性分别为60.0%及96.9%，癌胚抗原检测的敏感度及特异性分别为20.0%及90.9%；③ 影像+癌胚抗原检测的敏感度及特异性分别为73.3%及87.9%；④ 三种手段检测到复发的时间无显著差异：ctDNA检测、影像检测、癌胚抗原检测的中位时间分别为14.3、15.0及15.0个月。

Evaluation of Comparative Surveillance Strategies of Circulating Tumor DNA, Imaging, and Carcinoembryonic Antigen Levels in Patients With Resected Colorectal Cancer
03-08, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.1093

【主编评语】JAMA Network Open上发表的一项回顾性队列研究结果，在48名结直肠癌切除患者中发现，相比于传统的影像+癌胚抗原检测，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的敏感度更低（53.3% vs. 73.3%）。（@aluba）

国内团队：血小板RNA用于预测结肠癌

Genome Medicine[IF:11.117]

① 纳入132名CRC患者，190名健康个体及非癌肠道疾病患者（溃疡性结肠炎、克罗恩病、结肠息肉和腺瘤）作为对照组，分离血小板进行转录组测序；② 使用二进制粒子群优化（PSO）和支持向量机（SVM）算法鉴定出有效区分CRC患者和对照的包含921个基因的基因集；③ 以该基因集作为分类器建立的机器学习模型能有效鉴定训练集、内部验证集和外部验证集，且检验效能均高于临床血浆标志物CEA和CA199；④ 该机器学习模型也可准确预测CRC分期。

RNA profiling of blood platelets noninvasively differentiates colorectal cancer from healthy donors and noncancerous intestinal diseases: a retrospective cohort study
03-02, doi: 10.1186/s13073-022-01033-x

【主编评语】肿瘤组织样本的分子分析已经成为一种潜在的癌症分类方法。局部组织活检需要手术从肿瘤样本取样切片，这给患者带来很大的痛苦，也不能频繁进行。因此基于血液的“液体活检”渐渐取代创伤性的组织活检，被搬上了癌症诊断的舞台。肿瘤血小板（Tumor-educated platelets，TEPs）检测可以成为基于血液的癌症诊断方法。肿瘤细胞能将（突变的）RNA转入血小板中。TEPs可以检测出血小板所含的肿瘤源性RNA生物标志物，这使其成为具有潜在的癌症诊断功能的诊断方法。然而，TEPs的RNA谱在检测早期结直肠癌（CRC）和非癌性结直肠癌中的作用尚未得到研究。来自华中科技大学的王琳和王征等人发表在Genome Medicine上的一项研究基于CRC患者和非CRC患者（包括健康者和其他类型结肠疾病）TEPs的RNA谱建立均有准确预测功能的机器学习模型，对于鉴别早期大肠癌和非癌症疾病具有潜在的诊断价值。不过仍需要进一步的前瞻性研究以验证其临床相关性。（@EADGBE）

感谢本期日报的创作者：aluba，章台柳，独脚溪蟹，胡悦，种一颗西柠檬

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