今日Cell双发：决战肠屏障！ | 热心肠日报

今天是第2116期日报。

Cell：黏蛋白唾液酸化增强肠道黏液屏障，促进与菌群和谐共生

Cell[IF:41.582]

① ST6唾液酸转移酶在结肠杯状细胞高表达，并可被微生物病原相关分子模式诱导；② ST6对黏蛋白MUC2的唾液酸化可阻碍细菌降解黏蛋白，维持肠道黏液屏障完整性；③ 在小儿IBD患者中鉴定出使ST6酶活受损的ST6基因变异；④ 引入患者的ST6变异使小鼠肠道黏液变薄、菌群入侵增加，对结肠炎更易感；⑤ 并引起肠道菌群失调，过量的丁酸积累抑制了肠干细胞增殖和肠上皮修复；⑥ 口服正常黏蛋白或用Foxo3（介导丁酸对肠干细胞的抑制作用）抑制剂治疗，可改善St6缺陷小鼠的结肠炎。

Mucus sialylation determines intestinal host-commensal homeostasis
03-17, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.013

【主编评语】肠道黏液层构成了防止细菌入侵的第一道防线，也为菌群提供营养和栖息地，促进宿主-菌群共生。然而，宿主如何控制黏液屏障的完整性以及与菌群的共生关系，这其中仍有很多未知。Cell最新发表了美国NIH吴船团队与合作者的研究，发现由唾液酸转移酶ST6GALNAC1（ST6）介导的黏蛋白唾液酸化（一种糖基化修饰），可保护肠道黏液屏障（防止其被细菌降解），并调控肠道菌群稳态，从而影响宿主对肠道炎症的易感性。这些发现强调了黏液屏障在宿主-菌群共生关系以及肠道炎症性疾病发生发展中的重要性，为炎症性肠病（IBD）等相关疾病的治疗提供了新思路。（@mildbreeze）

西湖大学Cell突破：超毒力艰难梭菌毒素如何损伤肠道？关键受体被锁定

Cell[IF:41.582]

① 用CRISPR筛选等方法，确定TFPI是超毒力分支艰难梭菌表达的毒力因子TcdB2和TcdB4的受体；② 用冷冻电镜解析TcdB4-TFPI复合物的结构，并发现TcdB受体结合区的残基变异将TcdB划分为2类，分别识别FZD（TcdB1/3/5）和TFPI（TcdB2/4）；③ 敲除Tfpiβ（TFPI的一种同源异构体）使小鼠抵抗TcdB4的毒性；④ TFPI在肠隐窝高表达，用重组蛋白同时阻断TcdB2/4与TFPI和CSPG4（肠上皮下细胞的TcdB受体）的结合，可有效中和其毒性、阻止对结肠上皮的损伤。

TFPI is a colonic crypt receptor for TcdB from hypervirulent clade 2 C. difficile
03-17, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.010

【主编评语】艰难梭菌引起的肠道感染可导致腹泻甚至严重的结肠炎，TcdB是艰难梭菌引发肠道疾病的主要毒力因子，有多个亚型，其中TcdB1/3/5以FZD为肠上皮受体，而对于致病性强的超毒力分支菌株表达的TcdB2/4，其肠上皮受体尚不明确。Cell最新发表来自西湖大学陶亮、李颜颜与团队的研究成果，鉴定出组织因子途径抑制物（TFPI，一种可存在于细胞表面的抗凝血蛋白）是TcdB2/4的受体，对TFPI-TcdB4互作进行了结构分析，在小鼠模型中揭示了TFPI的病生理意义，并表明其阻断剂可保护小鼠抵抗艰难梭菌TcdB对肠上皮的损伤。这些发现揭示了艰难梭菌感染的新的致病机理，为其治疗提供了新方法。（@mildbreeze）

Cell子刊：防治肠道疾病，靶向菌群-胆汁酸轴？（综述）

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 肠道菌群参与初级胆汁酸（BA）生物转化为次级胆汁酸和肠肝再循环，其组成与丰度受到BA的影响；② BA与炎症性肠病（IBD）发生高度相关，控制T细胞分化和巨噬细胞极化，BA受体介导肠道炎症的调节；③ 结直肠癌（CRC）与IBD密切相关，多组学研究发现BA参与肠道免疫反应和肿瘤发生；④ 肠道菌群、胆盐水解酶和BA受体等是CRC和IBD治疗的新靶点；⑤ 靶向肠道菌群-BA轴在CRC和IBD的临床预后和治疗具有巨大潜力，但仍需深入了解其机制。

Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis
03-09, doi: 10.1016/j.chom.2022.02.004

【主编评语】随着多组学技术的发展，越来越多的研究揭示了肠道微生物群衍生的代谢物在维持肠道稳态中发挥着重要作用。Cell Host & Microbe最新发表的综述，讨论了肠道微生物群衍生的胆汁酸（BA）在肠道免疫、炎症和肿瘤发生中的作用以及相关的人类组学数据，为未来预防和治疗肠道疾病和结直肠癌提供新见解。（@solo）

贾伟等：胆汁酸与菌群的互作促进胃癌发生

Advanced Science[IF:16.806]

① 胆汁反流性胃炎与胃癌患者胃液中，结合型胆汁酸、IL-6、脂多糖（LPS）和多种产LPS细菌丰度均增加；② 产黑普氏菌（Pm）等产LPS细菌的增加，与牛磺去氧胆酸（TDCA，一种结合型次级胆汁酸）的升高显著相关；③ 体内外实验发现，TDCA和LPS能促进胃上皮细胞增殖，激活IL-6/JAK1/STAT3促炎信号通路，促进胃癌的发生，Pm也能诱导胃部炎症并激活STAT3通路；④ 在胆汁反流小鼠模型中验证了这些发现，并证实STAT3抑制剂隐丹参酮能抑制其胃癌前病变。

Bile Acid-Microbiome Interaction Promotes Gastric Carcinogenesis
03-14, doi: 10.1002/advs.202200263

【主编评语】胆汁反流性胃炎（BRG）与胃癌的发生有关，但具体机制尚不清楚。上海交通大学附属第六人民医院贾伟、赵爱华与团队在Advanced Science发表最新研究，通过患者样本分析以及细胞和小鼠实验，发现结合型胆汁酸和细菌脂多糖在胃部的增多可能在BRG相关胃癌中起关键作用，并揭示了其促进胃部炎症和癌病的信号通路，而用隐丹参酮（丹参中的一种天然产物）进行靶向性治疗能有效防止胆汁反流诱导的胃癌前病变。这些结果揭示了胆汁反流促进胃癌发生的新机制，并为预防BRG相关胃癌提供了一种新策略。（@mildbreeze）

山东大学：CRL4B维持肠道稳态的机制

Cell Death and Differentiation[IF:15.828]

① CRL4B通过靶向免疫相关GTPase家族M成员1（IRGM1），以调节肠道稳态；② CUL4B主要表达在肠道干细胞（ISC）区域，CUL4B缺失可通过下调Wnt信号，以减少ISC的自我更新，并抑制其向分泌祖细胞的谱系分化；③ 缺失CUL4B可减少小鼠的潘氏细胞数量，并导致潘氏细胞结构受损；④ 机制上，CRL4B复合物与WD40蛋白结合，靶向IRGM1的K270位点以促进泛素化及蛋白降解；⑤ 下调IRGM1可恢复CUL4B缺失导致的肠道功能损伤。

Cullin 4b-RING ubiquitin ligase targets IRGM1 to regulate Wnt signaling and intestinal homeostasis
02-23, doi: 10.1038/s41418-022-00954-9

【主编评语】山东大学齐鲁医学院的胡慧丽团队与龚瑶琴团队在Cell Death and Differentiation上发表的一项最新研究结果，发现CUL4B-RING泛素连接酶（CRL4B）可靶向降解IRGM1，以维持肠道稳态。缺失CUL4B可通过抑制Wnt信号，导致肠道干细胞的自我更新受损，并减少潘氏细胞。（@aluba）

国内外合作：精确靶向TP53缺失的结直肠癌的纳米颗粒

Nano Today[IF:20.722]

① 检测到结直肠癌细胞中伴随着抑癌基因TP53和POLR2A共同缺失；② 制备以二甲双胍碳酸氢盐（MetC）和POLR2A siRNA（siPolr2）为核，聚丙交脂-乙交脂共聚物和二棕榈酰磷脂酰胆碱为壳的纳米颗粒MetC@NP-siPolr2；③ 酸性条件下，MetC产生CO2形成“炸弹”效应，释放siPolr2；④ 被肿瘤细胞內吞后，纳米颗粒通过炸弹效应破坏内溶酶体，释放siPolr2，靶向POLR2A抑制其表达；⑤ 纳米颗粒可抑制POLR2A缺失的结直肠癌细胞和体内肿瘤生长，且无明显副作用。

Metformin Bicarbonate-Mediated Efficient RNAi for Precise Targeting of Deficiency in Colon and Rectal Cancers
02-01, doi: 10.1016/j.nantod.2022.101406

【主编评语】结肠癌和直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，需要有效的靶向治疗。TP53是一种重要的抑癌基因，其半合子缺失在两种癌症中都很常见，而在存在这种缺失的癌症患者中，更常见的结肠癌患者的5年生存率显著降低。不幸的是，直接靶向TP53在癌症治疗中并不成功。RNA聚合酶II大亚基POLR2A是细胞存活和增殖所必需的基因，在结肠癌和直肠癌中几乎总是与TP53一起缺失。因此，RNA干扰（RNAi）和小干扰RNA（siRNA）精确靶向/抑制POLR2A可能是选择性杀死TP53缺陷癌细胞的有效策略。然而，难以有效地将siRNA特异性地传递到细胞溶胶中并发挥其功能，是基于siRNA的治疗的主要障碍。来自浙江大学医学院刘云华、美国印第安纳大学陆雄斌教授和马里兰大学何晓明课题组在Nano Today上发表一项研究，合成了二甲双胍碳酸氢盐（MetC），以开发具有独特“炸弹”效应的pH响应性MetC纳米颗粒，用于有效的细胞溶质递送POLR2A siRNA，这极大地促进了其内质/溶酶体逃逸到细胞溶质中，并增强了其对TP53缺乏的癌症的治疗效果。（@EADGBE）

国内团队：靶向结肠肿瘤的新型纳米颗粒

Biomaterials[IF:12.479]

① 用聚乳酸-聚乙烯亚胺（PLA-PEI）和透明质酸-菊粉（HA-IN）设计载有紫杉醇的安全口服靶向原位结肠癌的双层纳米颗粒；② 纳米颗粒在胃肠模拟液中稳定且可有效穿透黏液层；③ 外层菊粉在上消化道不易被降解，在结肠部位被结肠细菌特异性降解；④ HA作为CD44的靶点，可有效靶向肿瘤组织；⑤ 与游离药物相比，纳米颗粒更有效地被癌细胞吸收，表现出更大的细胞毒性和诱导细胞凋亡的能力；⑥ 小鼠实验表明，纳米颗粒可在体内停留24小时并在肿瘤部位积聚。

Targeted therapeutic effects of oral inulin-modified double-layered nanoparticles containing chemotherapeutics on orthotopic colon cancer
02-24, doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121440

【主编评语】结肠癌正在成为全球最常见的癌症之一。口服结肠给药系统因其优越的性能在原位结肠癌的治疗中引起了广泛关注。然而，胃肠道结构的特殊性和复杂性阻碍了药物安全到达结肠肿瘤靶点。来自中国医学科学院北京协和医学院的金明姬和高钟镐等人在Biomaterials上发表一项研究，开发了一种有效将紫杉醇靶向结肠肿瘤的纳米颗粒，其作为原位结肠癌治疗的一种新的治疗策略具有很大的前景。（@EADGBE）

马骁驰等：中药成分紫草素抑制结直肠癌增殖的分子机制

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① 紫草素（SHK）可以在体内外抑制结直肠癌恶性表现；② 热蛋白质组分析和溶剂诱导蛋白质沉淀试验鉴定出22个包括NEMO在内的SHK的潜在靶点，；③ SHK通过干扰癌细胞中NEMO和IKKβ的相互作用抑制NF-κB信号通路，从而抑制结直肠癌细胞增殖；④ IKKβ的735–742残基和NEMO的94–103残基是形成NEMO/IKKβ复合体的关键；⑤ IKKβ的L737、D738、W739、W741及NEMO的M94、Q98、R101等位点是SHK作用的关键位点；⑥ 乙酰化、脱氧化和甲基化的SHK抑癌效果微弱。

Characterization of a small-molecule inhibitor targeting NEMO/IKKβ to suppress colorectal cancer growth
03-09, doi: 10.1038/s41392-022-00888-1

【主编评语】核因子-κB（NF-κB）是一个可诱导转录因子家族，调节多种重要的生理和病理过程。一些研究表明，NF-κB在多种病理过程中被过度或不适当地激活，尤其是在炎症和癌症中。NEMO/IKKβ复合物是NF-κB信号通路的中心调节因子，其解离被认为是一个有吸引力的治疗靶点。大连医科大学马骁驰、中国科学院上海药物研究所果德安和中国科学院大连化学物理研究所叶明亮与团队发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的一项研究，揭示了紫草素（SHK）抑制结直肠癌细胞的增殖的分子机制，为开发有效的小分子蛋白互作抑制剂提供了一些新的见解。（@EADGBE）

国内团队：中药成分补骨脂宁具有延寿特性

Nature Communications[IF:14.919]

① 从药典中收集具延年益寿特质的中医药材和药方，利用富集培养筛选，发现补骨脂的乙醇萃取液可延长酿酒酵母的寿命；② 从中分离出22种化合物，发现黄酮类化合物补骨脂宁和新补骨脂异黄酮是有效成分；③ 补骨脂宁通过靶向Gtr1蛋白抑制Tor1通路延长酵母的复制寿命；④ 体外实验中，补骨脂宁可延缓人体脐静脉血管内皮细胞衰老，可能与mTOR途径的抑制有关；⑤ 在哺乳动物模型中，补骨脂宁可延长高脂饮食肥胖老年小鼠的寿命。

The flavonoid corylin exhibits lifespan extension properties in mouse
03-09, doi: 10.1038/s41467-022-28908-2

【主编评语】长期以来，衰老都是科学研究的热点问题，因为它与人类的寿命、生活质量息息相关。在中医药的悠久历史中，单味中药和复方被认为可以延长寿命。然而，鉴定延长寿命的分子一直是一个挑战。来自台湾长庚大学的陈金铨和台湾大学的王淑慧等人在Nature Communications上发表一项研究，从药典中收集了一系列具有潜在长寿特性的中药，并从草药补骨脂中鉴定了可以延长酿酒酵母寿命和延缓人脐静脉内皮细胞衰老的特定分子补骨脂宁（Corylin），并对背后的机制进行了探究。哺乳动物模型显示，Corylin可以延长高脂饮食肥胖小鼠的寿命，表明Corylin可能具有促进人类寿命的潜力。（@EADGBE）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，DMG-Quasimodo，danny，aluba，Sophia，orchid，独脚溪蟹，阿当

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