今日Nature双发：聚焦菌群与免疫和IBD的亲密关系 | 热心肠日报

今天是第2115期日报。

Nature：人肠道细菌的胆汁酸代谢物可调节TH17，或可影响IBD

Nature[IF:49.962]

① 通过体外培养筛选，鉴定出可将石胆酸（LCA，一种次级胆汁酸）转化为3-oxoLCA并进一步转化为isoLCA的人肠道细菌及细菌酶（3α-羟基类固醇脱氢酶（HSDH）和3β-HSDH）；② 与3-oxoLCA类似，isoLCA也通过结合并抑制RORγt的转录活性来减少TH17分化，给小鼠定植产这2种代谢物的肠菌可降低TH17水平；③ 在炎症性肠病患者中，这2种代谢物和3α-HSDH基因的水平显著降低，这些代谢物还与TH17相关基因的表达负相关。

Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites
03-16, doi: 10.1038/s41586-022-04480-z

【主编评语】肠道菌群调控肠道的免疫稳态，并影响宿主免疫细胞的发育和功能。此前研究表明，菌群的胆汁酸代谢产物3-oxoLCA可抑制辅助性T细胞17（TH17）的分化，但尚不清楚哪些肠道细菌可以产生这种代谢物，3-oxoLCA与炎症性肠病（IBD）等炎症性疾病的关系也有待揭示。Nature最新发表的这项研究对这些问题进行了探索，鉴定出能产生3-oxoLCA和另一种相关胆汁酸衍生物isoLCA的人类肠道细菌，揭示了其合成途径中的关键细菌酶，阐释了其对TH17调控的分子机制以及与IBD的相关性。这些发现拓展了人们对于肠菌-代谢物-宿主免疫相互作用的认知，强调了菌群衍生的胆汁酸代谢物在宿主免疫调控中的重要作用，为IBD等免疫疾病的治疗带来新启示。（@mildbreeze）

Nature：真菌对肠道炎症的菌株特异性影响

Nature[IF:49.962]

① 溃疡性结肠炎（UC）患者的结肠黏膜中，白色念珠菌（Ca）明显增多；② 对分离菌的分析表明，人肠道Ca具有高菌株多样性，其对免疫细胞的破坏力以及在小鼠肠道中诱导TH17和促炎免疫的能力具有菌株特异性；③ 机制上，高破坏力的Ca菌株通过分泌多肽毒素candidalysin（受Efg1-Ece1调控）促进肠道炎症，且该作用依赖于IL-1β，阻断其受体IL-1R可在小鼠中减轻疾病；④ 患者的Ca菌株诱导免疫细胞损伤和IL-1β表达的能力，而非念珠菌属的丰度，可反映疾病程度。

Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease
03-16, doi: 10.1038/s41586-022-04502-w

【主编评语】真菌是肠道菌群中不可忽视的成员。在包括炎症性肠病（IBD）在内的多种疾病中，都发现了肠道真菌组成的变化。然而，关于真菌对宿主健康的影响及其作用机制，人们仍所知甚少。Nature最新发表的这项研究，通过真菌组测序、真菌培养组学和基因组学、基于CRISPR-Cas9的真菌菌株编辑、体外免疫反应检测和小鼠模型等方法，揭示了溃疡性结肠炎患者肠道中的优势真菌——白色念珠菌的菌株多样性，及其对宿主肠道免疫调控的菌株特异性和作用机制，为研究IBD的疾病机理和治疗方法提供了新视角。（@mildbreeze）

陈从英+高军：详细描绘养殖猪的肠道抗生素耐药谱

Microbiome[IF:14.65]

① 分析425只不同品种和养殖模式的猪的粪便宏基因组，鉴定到1295个抗生素抗性基因（ARG），代表349种ARG类型，69种耐药类型；② 其中四环素耐药性丰度最高，商品猪的耐药性水平显著高于半自由放养猪和野猪；③ 在商品猪中鉴定出30和41种耐药类型分别在不同生长阶段（25vs240日龄）和不同肠道部位（盲肠vs粪便）有显著丰度差异；④ 24种核心细菌整合了128个ARG，9个为核心ARG，大部分ARG可能是获得性的；⑤ 3组ARG子集能较精确地评估ARG污染水平。

Extensive metagenomic analysis of the porcine gut resistome to identify indicators reflecting antimicrobial resistance
03-04, doi: 10.1186/s40168-022-01241-y

【主编评语】畜牧养殖中会使用大量抗生素，是引发细菌抗生素耐药性的一个重要原因。江西农业大学陈从英和高军团队，近期在Microbiome发表研究，对养猪业中猪肠道菌群中的抗生素耐药基因（ARG）的组成和分布情况进行了大规模的定量分析，鉴定出可以反映ARG污染水平的指标。该研究对于在养猪场中评估ARG的传播风险和指导优化抗生素使用，具有重要参考价值。（@mildbreeze）

王良静等：肠菌调控宿主表观遗传促大肠癌转移的机制

Nature Communications[IF:14.919]

① 肠道具核梭杆菌（Fn）可降低结直肠癌（CRC）细胞及肠癌患者肿瘤组织中甲基转移酶METTL3表达，进而降低mRNA的m6A水平；② Fn通过抑制Hippo途径，激活效应因子YAP降低METTL3水平；③ 转录因子FOXD3可结合METTL3启动子并与METTL3表达和mRNA甲基化水平正相关；④ Fn导致METTL3介导的驱动蛋白KIF26B的m6A水平降低，减少YTHDF2介导的mRNA降解，从而稳定KIF26B水平；⑤ KIF26B的缺失显著抑制CRC细胞的迁移能力，且KIF26B与CRC患者总生存时间呈负相关。

Fusobacterium nucleatum reduces METTL3-mediated m6A modification and contributes to colorectal cancer metastasis
03-10, doi: 10.1038/s41467-022-28913-5

【主编评语】结直肠癌是常见恶性肿瘤之一，是全世界发病人数第三、死亡人数第二的恶性肿瘤。结直肠癌在我国同样不容乐观。尽管结直肠癌的治疗手段不断发展，但晚期转移性结直肠癌患者的预后生存仍然不理想。近年来，随着宏基因组测序等研究手段的不断进展，人们发现肠道菌群能广泛影响宿主细胞的生理和病理功能，并揭示了多种微环境细菌能够参与结直肠癌的发生发展。但菌群微环境的紊乱是如何系统性地影响宿主肠癌细胞的进展转移的，目前尚不十分清楚。浙江大学医学院卓巍、许志宏、王良静、周天华团队合作，在Nature Communications上发表的一项研究首次揭示了人肠道特殊菌群的紊乱可能改变人宿主肠癌上皮细胞的表观转录组修饰，从而系统性地影响肠癌上皮细胞的基因表达，促进结直肠癌转移。研究揭示的YAP/FOXD3/METTL3/KIF26B通路介导的肿瘤-菌群互作在促进肠癌细胞转移中发挥重要作用。（@EADGBE）

肠道菌群色氨酸代谢物可改善免疫治疗诱导的结肠炎

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:13.751]

① 吲哚-3-甲醛（3-IAld）是肠道菌群色氨酸代谢物，通过维持肠上皮屏障完整性和抑制炎症反应减轻小鼠ICI诱导的结肠炎；② 3-IAld对结肠炎的保护作用依赖于AhR/IL-22，而非IDO1和IL-10；③ 3-IAld影响小鼠肠道菌群的结构和功能，导致糖发酵细菌和产短链脂肪酸的细菌增加；④ 移植3-IAld干预后的粪便可减轻小鼠ICI诱导的结肠炎，可能通过肠道菌群、AhR/IL-22和IL-10+Treg细胞等途径共同作用；⑤ 3-IAld减轻小鼠结肠炎同时不影响ICI抗肿瘤活性。

Optimizing therapeutic outcomes of immune checkpoint blockade by a microbial tryptophan metabolite
03-02, doi: 10.1136/jitc-2021-003725

【主编评语】Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表的文章，发现肠道菌群的色氨酸代谢物——吲哚-3-甲醛（3-IAld）通过肠道菌群、AhR/IL-22和IL-10+Treg细胞等途径，减轻免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的小鼠结肠炎，同时不损伤ICI的抗肿瘤效果。（@章台柳）

大肠杆菌产生的colibactin如何抑制霍乱弧菌定植？怎样重塑肠道菌群？

PNAS[IF:11.205]

① 小鼠肠道中分离出的大肠杆菌EMS1，对霍乱弧菌有接触依赖性杀伤作用；② EMS1产生的colibactins可杀灭霍乱弧菌，抑制其在小鼠肠道的定植；③ 肠道微生物组中的colibactins或与人霍乱弧菌感染后症状严重程度相关；④ colibactins能诱导哺乳动物细胞和蜡虫幼虫的DNA损伤，诱导霍乱弧菌的SOS反应和微需氧条件下的活性氧积累；⑤ colibactins可通过特异性杀死人肠道相关微生物脆弱拟杆菌，塑造肠道微生物群。

A commensal-encoded genotoxin drives restriction of colonization and host gut microbiome remodeling
03-07, doi: 10.1073/pnas.2121180119

【主编评语】肠道等环境中的复杂微生物群落成员已经进化出种间竞争机制，目前发表的研究工作主要集中在代谢或生态位的竞争上，而对具体的微生物间的靶向机制研究较少。PNAS 近期发表的文章，首先确定了小鼠肠道中对霍乱弧菌感染具有害影响的肠道共生菌，进一步分析发现由pks基因岛编码的基因毒素colibactins，对于在体外和小鼠肠道中拮抗霍乱弧菌至关重要。并且，colibactins可特异性杀死肠道中的Bacteroides fragilis来塑造微生物群。本研究结果阐明了colibactins塑造微生物群落的机制，并为探究肠道多细菌相互作用在感染和疾病防治等方面提供了新思路。（@nana）

门静脉高压症患者的循环菌群变化

Gut Microbes[IF:10.245]

① 对比分析58例门静脉高压（PH）患者及46名健康对照的外周静脉及肝静脉血菌群；② PH患者的外周静脉血菌群与肝静脉血菌群无显著差异；③ 与健康对照相比，PH患者的循环菌群中，丛毛单胞菌属、小类杆菌属等富集，慢生根瘤菌属、假单胞菌属等减少；④ 肝静脉血中的IL-8与埃希氏菌属/志贺氏菌属及普氏菌属的丰度相关；⑤ 拟杆菌属、埃希氏菌属/志贺氏菌属及普氏菌属的富集与重度PH相关，但循环菌群谱无法预测PH的严重程度。

Circulating microbiome in patients with portal hypertension
02-07, doi: 10.1080/19490976.2022.2029674

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，对比了门静脉高压症患者与健康对照的循环（外周静脉及肝静脉）菌群差异，并鉴定了与门静脉高压严重程度相关的特定菌属。（@aluba）

HiCBin：染色体构象捕获(Hi-C)辅助宏基因组分箱宏基因组组装基因组

Genome Biology[IF:13.583]

① HiCBin是基于宏基因组 Hi-C 的开源分箱流程，用于恢复高质量的宏基因组组装基因组 (MAGs) ；② 使用 Hi-C 接触图准确地对宏基因组重叠群进行分箱并检索高质量的 MAGs；③ 采用 HiCzin 归一化方法和 Leiden 聚类算法，首次将虚假接触检测纳入分箱流程中；④ HiCBin 在一个合成的和两个真实的宏基因组样本上进行了验证，显示出优于现有的基于 Hi-C 的分箱方法；⑤ HiCBin 可在GitHub(https://github.com/dyxstat/HiCBin)上下载使用。

HiCBin: binning metagenomic contigs and recovering metagenome-assembled genomes using Hi-C contact maps
02-28, doi: 10.1186/s13059-022-02626-w

【主编评语】从复杂的微生物生态系统中恢复高质量的宏基因组组装基因组 (MAGs) 仍然具有挑战性。最近，高通量染色体构象捕获（Hi-C）已被应用于同时研究天然菌群中的多个基因组。本研究中，作者开发了 HiCBin，一种新颖的开源流程，以利用 Hi-C 接触图来解决高质量的 MAGs。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

iMeta：江晓芳等综述德布鲁因图在菌群研究中的应用

iMeta[IF:N/A]

① 基于德布鲁因(de Bruijn) 图的序列组装方法一直是测序分析方法中的一个重要部分，尤其是在菌群研究中；② 德布鲁因图可以用来有效地表示测序数据，其格式具有高度的可扩展性，并且可以扩展和修改以解决不同的研究问题；③ 基于德布鲁因图的分析方法已经开发并运用于比较基因组学、遗传变异的鉴定以及未组装测序数据的大规模搜索；④ 德布鲁因图数据结构将继续成为未来序列组装和分析方法的核心组成部分。

Applications of de Bruijn graphs in microbiome research
03-01, doi: 10.1002/imt2.4

【主编评语】高通量测序已经成为菌群研究日益关键的组成部分，基于德布鲁因(de Bruijn) 图的高通量测序数据组装方法的发展，已经成为采用测序作为生物学研究的重要组成部分。来自美国NIH江晓芳团队详细阐述了德布鲁因图在菌群研究中的应用，德布鲁因图在高通量测序数据的处理中发挥了核心作用，依赖于这些数据结构的新工具的快速发展表明，在未来它将继续在生物学研究中发挥重要作用。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，周梦情，EADGBE，种一颗西柠檬，nana，WK红叶，刘永鑫-中科院-宏基因组

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