国内团队新巧思：用“光控”工程菌，照肚皮调大脑 | 热心肠日报

今天是第2142期日报。

天津大学：构建光遗传工程菌，调节小鼠肠-脑轴

ACS Nano[IF:15.881]

① 以乳酸乳球菌为底盘，设计在蓝光诱导下分别产生γ-氨基丁酸（GABA）、粒细胞集落刺激因子（GCSF）或胰高血糖素样肽-1（GLP1）的工程菌株；② 用靶向小肠的微球系统将工程细菌送入肠道，当小鼠腹腔外有近红外光时，上转换发光微纳米系统可将其转换为肠内局部可见蓝光，诱导工程菌表达目标产物；③ 口服分泌GABA、GCSF、GLP1的工程菌，可分别起到缓解小鼠的焦虑行为、帕金森病症状、直接刺激迷走神经刺激大脑神经元的作用。

Light-Sensitive for Microbe-Gut-Brain Axis Regulating via Upconversion Optogenetic Micro-Nano System
04-01, doi: 10.1021/acsnano.1c11536

【主编评语】肠-脑轴的发现，证明了肠道菌群代谢产物可以影响大脑功能。同时，工程菌作为口服活生物治疗剂调节宿主健康的体内平衡，但是，目前还没有研究出这种方法能否在体内远程调节宿主的大脑功能。ACS Nano发表的来自天津大学王汉杰团队的文章，开发了一个光遗传学微纳米系统，该系统可以通过传递和操纵工程肠道益生菌来控制肠-脑轴。本研究结果提示，结合纳米技术和基因工程的进展，这一策略可能会解决现有的局限性，并促进微生物疗法的临床应用。（@nana）

Nature子刊：肠功能障碍激活免疫是帕金森潜在病因

Nature Aging[IF:N/A]

① pink1突变果蝇先天免疫活性上调，Relish上调是免疫活性上调的主因；② Relish突变抑制先天免疫活性，可挽救pink1突变果蝇的行为行为异常和DA神经元丢失，有神经保护活性；③ Relish激活与pink1突变体线粒体功能障碍、肠道损伤、缺陷线粒体累计、胞质线粒体DNA片段、免疫激活导致的神经毒性相关；④ 抑制pink1突变果蝇的肠道功能障碍足以其挽救神经毒性；⑤ 抑制 pink1突变果蝇Relish表达可改善线粒体功能，阻断中肠细胞死亡，抑制神经元损伤；

Suppression of intestinal dysfunction in a Drosophila model of Parkinson’s disease is neuroprotective
04-04, doi: 10.1038/s43587-022-00194-z

【主编评语】帕金森病（PD）是一种进行性的复杂疾病，人们对其病因知之甚少。近年来越来越多的研究认为PD是一种自身免疫性疾病，而且有研究显示胃肠道是PD病理的起源，然后沿着肠脑轴进入大脑。但是，肠脑轴、免疫系统和PD之间的联系扔不清楚。近期一篇发表在Nature子刊Nature Aging的研究工作发现，PD动物模型果蝇pink1突变体中线粒体缺陷导致了Relish通路靶点的激活，炎症信号导致年龄依赖性的肠道功能紊乱等效应。而这些效应导致了肠细胞死亡、代谢改变和神经毒性。抑制果蝇中肠中Relish通路可以有效改善其线粒体功能，具有神经保护功能。这些结果提示肠脑轴可能通过线粒体功能障碍的机制导致帕金森综合征的神经毒性。（@Zhonghua）

艰难梭菌感染或导致大脑多巴胺代谢失调

Microbiology spectrum[IF:7.171]

① 抗生素处理可引起小鼠艰难梭菌感染（CDI）和肠道菌群失调；② 艰难梭菌感染诱发纹状体和前额叶皮层儿茶酚胺谱的改变，引起海马和脑黑质中儿茶酚胺分布的变化；③ 艰难梭菌感染的小鼠，多巴胺β-羟化酶（DBH）活性显著降低；④ 艰难梭菌产生的抑制DBH的肠道代谢产物对甲酚，在艰难梭菌感染的小鼠血清中浓度明显增加；⑤ CDI与大脑多巴胺能轴的改变之间存在潜在联系，这种改变可能会影响感染者多巴胺代谢障碍相关的神经系统疾病的发生和加重。

Clostridioides difficile Infection Dysregulates Brain Dopamine Metabolism
03-24, doi: 10.1128/spectrum.00073-22

【主编评语】肠-脑轴被认为在神经系统疾病的发展和表现中起着重要作用。艰难梭菌是一种重要的病原体，在长期抗生素治疗后会在肠道内过度生长。Microbiology spectrum发表的研究，发现感染艰难梭菌（CDI）的小鼠大脑多巴胺代谢的显著改变，CDI显著增加了对甲酚水平，并降低了感染小鼠的多巴胺β-羟化酶活性，这种改变可能对神经发育障碍的发生和加重有直接影响。（@nana）

具有免疫活性的体外肠道模型

Gut Microbes[IF:10.245]

① 构建含有免疫细胞的体外小肠模型，研究菌群代谢产物对宿主菌群组成和免疫调节的影响；② 小肠模型模拟了宿主发生炎症时菌群产生的氧化物如硝酸盐等引起致炎性肠杆菌和内毒素增加，同时拟杆菌和菌群代谢能力的下降；③ 在致炎性肠杆菌产物和毒素刺激下，肠道上皮层完整性降低、胞间黏蛋白和促炎细胞因子增加，加重炎症；④ 多因子分析揭示新鲜菌群培养基不改变宿主细胞因子，但氧化物+菌生长过后的培养基则导致细胞因子特征显著改变。

An intestinal model captures immunomodulatory properties of the microbiota in inflammation
03-22, doi: 10.1080/19490976.2022.2039002

【主编评语】Gut Microbes上最新发表的文章，采用肠道模拟模型，探讨了炎症过程中宿主产生的氧化代谢产物如硝酸钠对人类肠道菌群的影响。并阐述该简化的肠道模型可用于微生物组与宿主炎症的互作机制的研究。（@solo）

肝螺杆菌+MDSC共同促进乳腺癌发生发展

OncoImmunology[IF:8.11]

① 感染肝螺杆菌的Apc Min/+小鼠的乳腺及肠道肿瘤负荷增加；② 在肠道肿瘤、乳腺肿瘤及附近淋巴结中均可检测到肝螺杆菌的DNA；③ 高表达WntCD11b+ Gr1+ MDSC的浸润通过促进Wnt/β-连环蛋白通路的活化以增强肿瘤发生；④ 表达IL-17的肥大细胞促进表达组氨酸脱羧酶的MDSC的扩增及其向乳腺肿瘤的迁移；⑤ 过继转移感染肝螺杆菌小鼠的MDSC至Apc Min/+小鼠，可增加后者外周血、肠系膜淋巴结、乳腺及淋巴结中的MDSC，并增加乳腺肿瘤的大小及数量。

Translocation of synergizes with myeloid-derived suppressor cells and contributes to breast carcinogenesis
03-26, doi: 10.1080/2162402X.2022.2057399

【主编评语】近期研究发现，肠道细菌与乳腺癌之间存在关联。OncoImmunology上发表的一项最新研究结果，发现肝螺杆菌可从肠道易位至乳腺，与髓系来源抑制性细胞（MDSC）协同促进小鼠乳腺肿瘤发生。（@aluba）

国内团队：茶花来源的天然纳米囊泡抑制转移性乳腺癌

Acta Pharmaceutica Sinica B[IF:11.413]

① 茶花来源的外泌体样纳米囊泡(TFENs)结构稳定，富含多酚、黄酮、蛋白质和脂质等活性物质；② TFENs可被肿瘤细胞内化，并有效穿透小鼠肠上皮层进入循环；③ TFENs可诱导细胞内产生大量ROS，导致线粒体损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡，抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭；④ 动物实验显示TFENs在乳腺肿瘤及肺转移部位聚积，可抑制肿瘤生长及肺转移，并调节小鼠肠道菌群结构；⑤ 经静脉注射TFENs可刺激免疫系统，诱发肝肾毒性，而口服途径相对安全。

Natural exosome-like nanovesicles from edible tea flowers suppress metastatic breast cancer ROS generation and microbiota modulation
2021-08-18, doi: 10.1016/j.apsb.2021.08.016

【主编评语】尽管有几种人工纳米疗法已被批准用于转移性乳腺癌的实际治疗，但低效的治疗效果、严重的不良反应和高成本的大规模生产仍然是重大挑战。西南大学的肖波、曾亮和重庆大学的王晨晖合作在Acta Pharmaceutica Sinica B发表文章，首次分离出茶花来源的外泌体样纳米囊泡（TFENs），鉴定出富含多酚、黄酮、蛋白质和脂质等活性物质，体内和体外实验显示TFENs通过ROS生成和调控菌群来抑制转移性乳腺癌。（@章台柳）

Nature子刊：人微生物组中参与耐药基因转移的可移动遗传元件

Nature Communications[IF:14.919]

① 1,354个肠道共生菌与12种代表性肠道病原体（45,403个）基因组比对分析，发现389,541个可移动遗传元件（MGE）；② 进而与抗生素抗性基因数据库比对，发现64,188个MGE参与抗性基因（ARG ）转移，其中5931个介导共生菌和病原菌间的ARG转移；③ 其中15个MGE宿主范围广泛，推测可介导细菌不同门间ARG转移；④ 体外培养实验显示，这些MGE可以有效实现基因在不同门类细菌中的转移；⑤ 在人体不同部位、动物和环境样本中均可以检测到上述MGE的存在。

Strain-level characterization of broad host range mobile genetic elements transferring antibiotic resistance from the human microbiome
03-17, doi: 10.1038/s41467-022-29096-9

【主编评语】抗生素耐药菌是目前人类面临的重大健康威胁之一。抗生素滥用是导致耐药菌产生的重要的原因之一。当患者使用抗生素时，会导致肠道菌群组成的变化。在清除大多数的抗生素敏感型共生菌和致病菌的同时，会导致具有抗性基因（ARG）的共生菌不断富集。而有研究显示，这些具有抗性的共生菌可能通过移动遗传元件（MGE）的水平基因转移（HGT）而使得致病菌获得抗性。近年来，尽管在该领域人们已经发现一些HGT转移ARG的事件。但对人类肠道共生菌和致病菌之间的HGT的真实规模，和高风险的MGE认知不足。近期一篇发表在Nature子刊Nature Communications上的研究工作，系统地研究了病原菌和共生菌之间的HGT程度和规模，重点研究了ARG相关MGE的特征。该研究工作建立了MGE介导的ARG在人类肠道共生菌和病原菌之间的传播网络，提出广泛宿主范围的MGE应作为潜在ARG传播的管理目标。（@Zhonghua）

生物信息学工具在食品菌群研究中的应用综述

Briefings in Bioinformatics[IF:11.622]

① 利用下一代测序技术和生物信息学分析方法对食源性病原体进行溯源，有助于减少和预防食物中毒损害，保障食品安全；② 将新开发的生物信息学工具应用于各类组学研究，揭示了菌群在生产发酵食品以及人类健康/疾病中的功能作用；③ 基于计算机对接方法对基因组学和代谢组学数据进行关联挖掘和功能预测，促进了菌群的表征和鉴定；④ 利用高通量组学解析发酵过程中的菌群特征，有望通过更合理的方法来改进食品工业发酵过程。

A review on the application of bioinformatics tools in food microbiome studies
02-21, doi: 10.1093/bib/bbac007

【主编评语】在这篇综述中，作者试图总结了关于下一代测序和其他生物信息学方法对食品菌群影响的最新发现，并使用预测软件来了解微生物在生产发酵食品中的关键作用。该综述描述了基于对接研究的预测的多种功能以及基因组和代谢组学分析的相关性，以发展趋势以了解潜在的食物菌群相互作用和相关产品成为健康饮食的一部分。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

iMeta：中科院邓晔组发布菌群网络分析平台iNAP

iMeta[IF:N/A]

① iNAP针对不同分类学水平的微生物物种，提供了物种域内关联和跨域间物种关联的网络分析流程，即分子生态网络分析平台（MENAP）和跨域生态网络分析平台（IDENAP）；② 为便于菌群数据的生态网络分析，iNAP提供了SparCC、eLSA、SPIEC-EASI和基于RMT理论的Pearson/Spearman相关性等构建关联的方法；③ iNAP平台免费注册，操作简单，无需生物信息分析和编程知识，即可快速方便的完成网络分析。

iNAP: An integrated network analysis pipeline for microbiome studies
03-16, doi: 10.1002/imt2.13

【主编评语】作者开发了一个可用于菌群研究中生成和分析生态网络的在线分析平台iNAP，其提供多种网络分析方法和工具，可以用于推断微生物域内及域间物种的关联，并可用于探究网络拓扑结构属性与环境驱动因子间的关系，从而帮助研究人员更好地了解菌群构建机制。iNAP 可在 http://mem.rcees.ac.cn:8081 免费使用，且作者在Github(https://github.com/yedeng-lab/iNAP)也提供了本地化运行SparCC、LSA和SPIEC-EASI的计算流程。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：nana，Akkk，Dale King，aluba，种一颗西柠檬，王玲玲，小飞笛发发，刘永鑫-中科院-宏基因组

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