今日Nature双发：江西农大历史性成果+生酮饮食抑癌突破 | 热心肠日报

今天是第2157期日报。

黄路生院士+陈从英等Nature：首次揭示影响肠道微生物组的宿主因果基因突变

Nature[IF:49.962]

① 对两个世代（F6和F7）1500头实验猪进行全基因组重测序，测量>200个表型，并分析其出生后25、120及240天，回肠、盲肠和粪便的菌群组成；② 发现同一个体不同发育阶段及肠道部位菌群组成具有显著差异；③ 在F6和F7中分别鉴定出1050和955个细菌分类可遗传，遗传力最高达0.598（YRC22属），其中450个被重复验证；④ 鉴定到1527个显著影响846个细菌分类的宿主基因组变异位点；⑤ 发现并验证家猪ABO血型基因中一个350万年前的2.3kb缺失会降低肠道N-乙酰半乳糖胺浓度，直接影响丹毒丝菌科营养代谢，使其丰度下降。

ABO genotype alters the gut microbiota by regulating GalNAc levels in pigs
04-27, doi: 10.1038/s41586-022-04769-z

【主编评语】江西农业大学黄路生院士、陈从英教授和Michel Georges教授及团队在Nature发表重磅文章。以家猪为研究材料，通过12年时间构建了一个由全世界八个不同的商业品种及中国地方猪种混合杂交而成的嵌合家系，对第六及第七世代群体1500头实验猪进行了纵向、全面的分析，研究宿主遗传-肠道菌群组成-宿主表型之间的关系。首次揭示了ABO血型基因通过调节N-乙酰半乳糖胺浓度影响肠道中丹毒丝菌科丰度，并系统地阐明了其作用机理。是国际上农业动物相关研究领域的一项突破，对我国种业自主创新工作具有重要意义。（@solo）

Nature：生酮饮食或能抑制大肠癌？机制是什么？

Nature[IF:49.962]

① 在结直肠癌（CRC）模型小鼠中，生酮饮食能有效抑制肿瘤的发生发展，提高长期生存；② 生酮饮食通过提高其效应代谢物——酮体β-羟基丁酸（BHB）来发挥减少结肠隐窝细胞增殖、抑制肠道肿瘤生长的作用，补充BHB有同样效果；③ 机制上，BHB通过作用于细胞表面受体Hcar2，诱导有潜在抑癌作用的转录因子Hopx表达，从而抑制细胞增殖；④ 人肠道类器官和CRC患者样本分析表明，BHB或能在人肠道上皮细胞中升高HOPX水平并减缓细胞增殖。

β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer
04-27, doi: 10.1038/s41586-022-04649-6

【主编评语】Nature最新发表的一项研究，发现高脂肪低碳水的生酮饮食能通过生成酮体β-羟基丁酸（BHB），在小鼠中发挥抑制结直肠癌（CRC）的作用。进一步分析分子机制发现，BHB-Hcar2-Hopx信号通路可以抑制肠上皮细胞增殖，阻碍肿瘤生长。这些发现提示生酮饮食和补充BHB或能用于CRC的预防和治疗，为后续开展临床研究提供了理论依据。（@mildbreeze）

国内团队：一文+一图读懂共生菌群与人体健康（综述）

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① 人体不同部位（肠道、口腔、肺、阴道、皮肤）各自拥有核心菌群，可阻止外源微生物定植；② 肠道菌群通过肠-脑轴影响认知、焦虑、压力应激、记忆等神经生理和行为，并受社会经济地位、遗传/表观遗传、饮食、环境因子、年龄等影响；③ 人体菌群失调与多种疾病（神经系统、牙周、心脑血管、肠道、呼吸系统、肾、肝、糖尿病等）相关，并影响免疫和药物反应；④ 调节肠道菌群、粪菌移植、改造共生细菌等可作为治疗上述疾病及细菌感染的策略。

Microbiota in health and diseases
04-23, doi: 10.1038/s41392-022-00974-4

【主编评语】越来越多的研究强调了共生菌群在健康和疾病中的作用。根据部位的不同，人体菌群可分为肠道、口腔、呼吸和皮肤菌群。菌群失调可能会导致身体功能失调和疾病，包括心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病等。来自汕头大学医学院第二附属医院的李吉林和圣约翰大学的陈哲生等发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的一项研究讨论了共生菌群与宿主健康或发病机制之间的联系，介绍了利用菌群治疗疾病的临床方法，强调了共生菌群在疾病治疗和健康促进中的重要作用。（@EADGBE）

Nature子刊：早产儿患NEC前，肠道病毒组有什么特征？

Nature Microbiology[IF:17.745]

① 纳入9名坏死性小肠结肠炎（NEC）的早产儿和14名未患NEC且胎龄匹配的早产儿，进行肠道病毒组分析；② 婴儿出生11周内，各早产儿之间的肠道病毒组成有很大的个体差异，而个体内的差异则明显较小；③ 患NEC的早产儿的病毒组，在个体之间和个体内部随时间变化；④ NEC发病前的10天内，病毒的β多样性趋于减少，这是由特定的病毒特征驱动的，并伴随着特定的病毒-细菌相互作用，且患NEC与未患NEC早产儿的病毒-细菌相互作用存在差异。

Longitudinal gut virome analysis identifies specific viral signatures that precede necrotizing enterocolitis onset in preterm infants
04-21, doi: 10.1038/s41564-022-01096-x

【主编评语】坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产的一个严重后果，通常与肠道细菌微生物组的改变有关。然而，人们对早产儿肠道病毒组的发展或其在NEC中的作用知之甚少。Nature Microbiology近期发表的研究，纳入23名早产儿（包括9例后来发展成NEC的婴儿和14例与出生时胎龄和出生体重相匹配的对照组），对肠道病毒群进行纵向的宏基因组学研究。结果发现，在有NEC风险的婴儿中，不同年龄段的噬菌体和真核病毒的肠道病毒组都有很大的个体间差异。然而，在发生NEC之前，发生NEC的婴儿的病毒组β多样性水平降低，表明细菌和病毒的扰动在NEC的发生之前就发生了，提示早产儿生命早期的病毒组特征可能与NEC相关。（@nana）

中外合作：PPARα-FABP1轴或可成为NASH的治疗靶点

Hepatology[IF:17.425]

① 肥胖人群和高脂饮食小鼠中，肠道PPARα被激活并上调FABP1；② 小鼠进行高脂饮食，肠道特异性缺失Ppara或Fabp1可降低肥胖相关的代谢紊乱和NASH；③ FABP1是肠道PPARα的直接靶蛋白，介导PPARα调控脂肪酸的摄取；④ PPARα拮抗剂GW6471依赖于FABP1或PPARα改善肥胖和NASH；⑤ Fabp1敲除小鼠中，Ppara缺失不能进一步地改善肥胖和NASH；⑥ PPARA人源化小鼠而非Ppara缺失小鼠中，GW6471可降低人PPARA驱动的肠道脂肪酸的摄取并改善肥胖相关的代谢紊乱。

Intestinal Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α-Fatty Acid Binding Protein 1 Axis Modulates Nonalcoholic Steatohepatitis
04-23, doi: 10.1002/hep.32538

【主编评语】肝脏中，PPARα调控脂肪酸转运和代谢，但肠道中PPARα在脂质稳态中的作用未知。来自首都医科大学的曲爱娟、同济大学的刘维薇和NIH的Frank J. Gonzalez合作在Hepatology发表文章，发现肠道PPARα通过FABP1调节膳食脂肪酸的摄取，从而促进NASH的进展，或可成为NASH的治疗靶点。（@章台柳）

武汉大学：双益生菌系统有序净化肠肝循环中淤积胆汁

Advanced Science[IF:16.806]

① 将保加利亚乳杆菌和鼠李糖乳杆菌层序包裹在Ca2+配位的聚合物微球中，构建双益生菌系统LCA/LGG-LDB；② 通过化合物或药物诱导的胆汁淤积小鼠模型研究该系统预防和缓解肝损伤的机制；③ LCA/LGG-LDB入肠，pH触发肠溶涂层溶解释放LGG，通过FXR-FGF15通路抑制胆汁酸（BAs）合成；④ 同时增加产胆盐水解酶共生菌丰度，促进BAs分解排泄；⑤ 带正电的壳聚糖壳通过静电互吸作用使LDB固定过量BAs以降低其肠肝循环中的总量，抑制炎症减轻肝胆损伤。

Hierarchy-Assembled Dual Probiotics System Ameliorates Cholestatic Drug-Induced Liver Injury via Gut-Liver Axis Modulation
04-17, doi: 10.1002/advs.202200986

【主编评语】武汉大学张先正及团队近日在Advanced Science发表文章，制备了一种层序组装的双益生菌系统。首先通过微乳液法将后释放的保加利亚乳杆菌（LDB）包封在Ca2+配位的聚合物微球中；通过静电互作将壳聚糖修饰于其表面，再结合带负电荷的鼠李糖乳杆菌（LGG），最终用肠溶涂层包裹以保持胃肠道环境中益生菌的生物活性。（@solo）

浙江大学：农药杀菌剂增加蚯蚓肠道的耐药基因

Microbiome[IF:14.65]

① 将蚯蚓置于施用有机肥和普通土壤，添加不同剂量多菌灵(CBD)，为期4周；② 土壤中CBD浓度对蚯蚓无明显急性毒性；③ 不同处理的蚯蚓肠道菌群组成有显著差异，CBD处理后，放线菌门的特定细菌富集，如红球菌属，细菌抗生素抗性基因（ARG）丰度和多样性增加，如多药、糖肽、四环素和利福霉素抗性基因；④ ARGs主要存在于放线菌门和变形菌门的部分属，其水平与可移动遗传元件（MGEs）丰度呈正相关，并发现一些具有代表性的两者共存模式。

Carbendazim shapes microbiome and enhances resistome in the earthworm gut
04-18, doi: 10.1186/s40168-022-01261-8

【主编评语】一些污染物，包括农用杀菌剂，会增加环境中抗生素抗性基因（ARG）的丰度。浙江大学的方华团队在Microbiome发表文章，研究杀菌剂多菌灵（CBD）残留对蚯蚓肠道菌群的影响。结果发现，CBD导致蚯蚓肠道中ARG增加，这可能与CBD对肠道菌群的应激压力和促进MGEs介导的ARG传播有关，或为深入了解农药对土壤中蚯蚓肠道抗药性的生态毒理风险提供新的视角。（@章台柳）

国内团队：抑制氧化三甲胺产生可缓解肾损伤

British Journal of Pharmacology[IF:8.739]

① 对比30名尿毒症患者及30名健康对照的血浆代谢组，鉴定出18种潜在标志物，在验证队列（n=195）中发现氧化三甲胺（TMAO）与肾功能损伤呈显著正相关；② 含TMAO饮食可导致小鼠的肾脏质量减轻，并增加α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达；③ TMAO处理可降低HK-2细胞（肾上皮细胞）的存活率，并增加α-SMA的表达；④ 通过3,3-二甲基-1-丁醇或抗生素介导肠道菌群功能失调以抑制TMAO的产生，可减轻小鼠肾损伤。

Multiple techniques collectively reveal the attenuation of kidney injury by trimethylamine N-oxide (TMAO) production manipulation
04-15, doi: 10.1111/bph.15856

【主编评语】上海第十人民医院的刘俊彦团队与胡大勇团队在British Journal of Pharmacology上发表的一项最新研究，在队列研究中鉴定出氧化三甲胺肾损伤呈正相关，在细胞系及小鼠实验中发现氧化三甲胺可促进肾损伤，而通过药物干预或调节菌群抑制氧化三甲胺的产生可缓解小鼠的肾损伤。（@aluba）

肠道菌群影响减肥手术对2型糖尿病的疗效

Gut Microbes[IF:10.245]

① 纳入100名接受胃旁路术后随访5年的2型糖尿病患者，根据术后的疾病严重程度分组；② 更严重的疾病与患者肠道菌群中的拟杆菌纲（包含脆弱拟杆菌等12个菌种）增加相关，而在代谢改善患者中未观察到拟杆菌纲的富集；③ 在疾病程度最严重的患者中，在术前即可观察到拟杆菌纲的富集；④ 将患者的粪菌移植给小鼠后，相比于定殖了轻症患者粪菌的小鼠，定殖了重症患者粪菌的小鼠表现出糖耐量及胰岛素敏感性的受损。

The human gut microbiota contributes to type-2 diabetes non-resolution 5-years after Roux-en-Y gastric bypass
04-18, doi: 10.1080/19490976.2022.2050635

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，对100名接受Roux-en-Y胃旁路术的2型糖尿病患者进行5年随访后发现，拟杆菌纲的富集与患者术后的未缓解相关，而粪菌移植实验则证实了肠道菌群与减肥手术后患者缓解情况的因果关联。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：Qing，mildbreeze，EADGBE，nana，圆圈儿，WK红叶，aluba

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容