肠内肠外：5篇高分文章解析肠-X轴 | 热心肠日报

今天是第2214期日报。

对原发性硬化性胆管炎有潜在益处和危害的肠菌

Gut[IF:23.059]

① 在原发性硬化性胆管炎（PSC）模型小鼠（mdr2-/-）中，无菌小鼠8周龄时全部死亡，而早期移植有菌（SPF）小鼠粪菌有保护作用；② 在SPF mdr2-/-小鼠中，抗生素诱导的菌群失调会加剧肝胆病，而抑制回肠的胆汁酸（BA）转运可减少血液和肝脏BA，改善疾病；③ 进一步鉴定出毛螺菌科及其产生的SCFA起保护性作用，而被毛螺菌科抑制的粪肠球菌和大肠杆菌肝易位会恶化肝炎和死亡；④ PSC患者肝病程度与毛螺菌科负相关，与粪肠球菌和肠杆菌科正相关。

Protective and aggressive bacterial subsets and metabolites modify hepatobiliary inflammation and fibrosis in a murine model of PSC
06-15, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326500

【主编评语】原发性硬化性胆管炎（PSC）目前病因不明，但研究显示与肠道菌群存在关联。Gut近期发表的这项研究，在PSC模型小鼠中探索了菌群与PSC的关系，鉴定出有潜在保护作用和有害作用的肠道细菌，为PSC的疾病进展预测和靶向性治疗带来新启示。（@mildbreeze）

肠道miR194抑制FXR，促酒精肝，LGG纳米颗粒或能改善

Hepatology[IF:17.425]

① 酒精性肝病（ALD）小鼠中，酒精造成肠道菌群失调，菌群的胆盐水解酶（BSH）活性降低，导致肠内牛磺酸降低，下调Tug1，使miR194表达升高，从而抑制FXR转录，而肠道内胆汁酸（BA）谱的改变也抑制FXR激活；② 酒精造成的肠道FXR信号抑制减少了肠道FGF15合成与释放，使肝脏BA和脂肪合成增加，诱发肝损伤；③ ALD小鼠补充鼠李糖乳杆菌GG来源的纳米颗粒可缓解上述问题；④ ALD患者粪便中也发现miR194上调，BSH活性和牛磺酸水平降低。

Probiotic-derived Nanoparticles Inhibit ALD through Intestinal miR194 Suppression and Subsequent FXR Activation
06-11, doi: 10.1002/hep.32608

【主编评语】肠道FXR在酒精性肝病（ALD）中有关键作用。Hepatology近期发表的研究发现，酒精导致菌群胆汁酸代谢改变，这引起肠道中的胆汁酸谱发生变化，并使miR194表达升高，从而抑制了肠道的FXR-FGF15信号，诱发肝损伤，而补充源自鼠李糖乳杆菌GG的纳米颗粒有改善作用。这些发现为ALD干预提供了新思路。（@mildbreeze）

抑制肠道HIF2α或能改善肠屏障、抑制关节炎

Annals of the Rheumatic Diseases[IF:19.103]

① 在实验性关节炎小鼠模型和关节炎患者中，肠道中的缺氧诱导因子2α（HIF2α）在关节炎发病时高表达；② 肠上皮特异性缺失HIF2α，可通过减少Th1和Th17的活化，来减轻小鼠关节炎，这与肠屏障功能的改善有关（包括关节炎发病时更少的肠道炎症和细菌移位）；③ 机制上，HIF2α可直接活化成孔蛋白claudin-15的转录，从而削弱肠屏障完整性；④ 用HIF2α抑制剂PT2977干预，可降低claudin-15在肠上皮细胞的表达，改善肠屏障功能，抑制关节炎进展。

Epithelial HIF2α expression induces intestinal barrier dysfunction and exacerbation of arthritis
06-16, doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222035

【主编评语】一些临床观察表明，肠屏障损伤与关节炎有密切关联。Annals of the Rheumatic Diseases近期发表的这项研究发现，靶向肠上皮的缺氧诱导因子2α（HIF2α），可在关节炎发病时改善肠屏障损伤并抑制关节炎。（@mildbreeze）

Science 子刊：肠道菌群如何影响生命早期的肺部免疫？

Science Translational Medicine[IF:17.956]

① 通过单细胞蛋白质组和转录组分析评估，生命早期的抗生素暴露会破坏肠道共生细菌的成熟，扰乱肺部免疫系统的发育轨迹；② 早期的抗生素暴露使新生猕猴更容易患细菌性肺炎，同时在菌群失调的新生儿中，衰老和过度炎症的中性粒细胞主导肺部对肺炎杆菌感染的免疫反应，广泛的炎症细胞因子信号和巨噬细胞功能失调也随之增加；③ 给早期的抗生素暴露的新生猴，移植未接触抗生素新生猴的粪菌，可在一定程度能纠正不良反应并预防重症肺炎的发展。

The balance between protective and pathogenic immune responses to pneumonia in the neonatal lung is enforced by gut microbiota
06-15, doi: 10.1126/scitranslmed.abl3981

【主编评语】使用广谱抗生素治疗会改变肠道微生物群，导致生物群失调。围产期使用过抗生素的婴儿发生危及生命的感染的可能性增加，包括肺炎。Science Translational Medicine近期发表的文章，使用结构、发育阶段、生理学和粘膜免疫机制接近人类婴儿肺的恒河猴模型研究肠道菌群如何塑造肺部免疫反应，促进新生恒河猴感染的恢复和消退的。研究证明，肠道微生物群在肺部免疫编程中的重要性，并发现肠道微生物群促进了驱动组织修复和与婴儿感染后临床恢复有关的炎症反应的途径之间的平衡，强调了健康的肠道微生物群在限制病原体和促进临床恢复方面的作用。（@NL）

菌群代谢物与认知功能和认知衰退（综述）

Molecular Neurodegeneration[IF:14.195]

① 膳食分子的肠道菌群代谢物可影响肠道屏障、血脑屏障、神经炎症、迷走神经激活、神经发生和兴奋毒性，调节菌群-肠-脑轴和认知功能，影响衰老相关认知衰退；② 这些代谢物包括神经递质、胆汁酸、氨基酸、短链脂肪酸和三甲胺等，它们通过肠-肝-脑轴、直接入血跨越血脑屏障或经迷走神经与中枢神经系统通信；③ 胆汁酸和氧化三甲胺可穿过血脑屏障影响中枢神经系统；④ 菌群通过调节色氨酸代谢的犬尿氨酸途径、血清素途径和吲哚途径影响大脑。

Microbial-derived metabolites as a risk factor of age-related cognitive decline and dementia
06-17, doi: 10.1186/s13024-022-00548-6

【主编评语】肠道菌群产生的代谢物可以调节大脑的生理和功能。Molecular Neurodegeneration发表的这篇综述，探讨了菌群衍生代谢物（次级胆汁酸、TMAO、色氨酸衍生物等）及其对认知功能和神经退行性疾病的影响。（@mildbreeze）

JAMA子刊：益生菌能否预防儿童抗生素相关腹泻？

JAMA Pediatrics[IF:16.193]

① 313名接受广谱抗生素治疗的儿童随机分为2组，158名每日补充多物种益生菌（包含双歧杆菌属及乳杆菌属的8种菌株），155名补充安慰剂，干预持续至抗生素治疗结束后7天；② 与安慰剂组儿童相比，益生菌组儿童的抗生素相关腹泻风险无显著差异，但益生菌组儿童的总体腹泻（无论病因）风险显著低于安慰剂组儿童（RR=0.65）；③ 两组儿童之间的腹泻持续时间、腹泻并发症、不良事件等均无显著差异。

Multispecies Probiotic for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children: A Randomized Clinical Trial
06-21, doi: 10.1001/jamapediatrics.2022.1973

【主编评语】JAMA Pediatrics上发表的一项随机对照临床试验结果，在313名接受广谱抗生素治疗的儿童中发现，相比于安慰剂，多物种益生菌对抗生素相关腹泻风险无显著影响，但可降低总体腹泻风险。（@aluba）

接受造血干细胞移植的儿童，肠道菌群与代谢组有何特征和变化？

Microbiome[IF:14.65]

① HSCT患儿的基线肠道菌群组成不同于健康儿童，α多样性低，移植后菌群多样性下降且住院时没有恢复；② 患儿菌群呈现3个聚类：簇1（梭菌XIVa、拟杆菌属、毛螺菌科为主）常见于移植前，簇2（链球菌属和葡萄球菌属为主）和簇3（肠球菌属、肠杆菌科和埃希氏菌属为主）常见于移植后，簇3与病毒血症风险相关；③ 多变量分析揭示了抗生素和肠内/外营养等因素与3类菌群各自的关联；④ 代谢组与菌群组成平行变化，丁酸减少与病毒血症风险相关。

Linking gastrointestinal microbiota and metabolome dynamics to clinical outcomes in paediatric haematopoietic stem cell transplantation
06-10, doi: 10.1186/s40168-022-01270-7

【主编评语】造血干细胞移植（HSCT）对于一些疾病来说，是非常重要的治疗手段，但患者术后可能有发生移植物抗宿主病和感染等并发症的风险。近期研究表明，患者预后与肠道菌群存在关联，但儿童患者中的情况尚不清楚。Microbiome发表的这项研究，在接受造血干细胞移植治疗的患儿中，分析了肠道菌群和代谢组在治疗期间随时间的变化，以及与临床结果之间的潜在联系。相关发现或能为HSCT预后预测提供新的标志物。（@mildbreeze）

Cell子刊：淋巴管是调节肠干细胞活性的信号枢纽

Cell Stem Cell[IF:24.633]

① 3D成像表明，肠道隐窝底部的淋巴管与肠干细胞（ISC）紧密相接；② 在小鼠中消融淋巴管和淋巴-类器官共培养实验表明，隐窝淋巴管可维持ISC，并抑制其过早分化；③ 通过单细胞RNA测序和空间转录组学方法，结合BayesPrism模型和新开发的SpaceFold方法，绘制了隐窝-绒毛轴的高分辨率细胞、分子和转录组图谱，表明淋巴管是肠干细胞巢的信号枢纽；④ WNT信号因子（WNT2、R-SPONDIN-3）和胞外基质蛋白REELIN，是直接调控ISC的隐窝淋巴信号。

Lymphatics act as a signaling hub to regulate intestinal stem cell activity
06-20, doi: 10.1016/j.stem.2022.05.007

【主编评语】肠道中的淋巴管具有运输膳食脂质、免疫监视和清除组织液等重要功能，但淋巴管在调控肠道干细胞方面是否也有潜在作用，尚不清楚。Cell Stem Cell近期发表的这项研究，通过整合空间和单细胞转录组学数据，并开发计算方法，精细绘制了隐窝-绒毛轴上的细胞和基因表达图谱，进一步通过结合体内外功能实验（小鼠、类器官等），表明肠隐窝底部的淋巴管是调节肠干细胞活性的信号中枢，在促进干细胞维持方面发挥关键作用。（@mildbreeze）

ERN2介导宿主-菌群互作，促进结肠杯状细胞发育

Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]

① ERN2是内质网（ER）应激传感器ERN1的类似物，通过分析有菌和无菌的Ern2敲除小鼠，探索ERN2在肠黏膜中的功能；② 肠道菌群定植会诱导结肠ERN2表达，ERN2介导了菌群诱导的结肠杯状细胞成熟和黏液屏障组装；③ 在杯状细胞成熟过程中，ERN2通过剪接Xbp1 mRNA来扩大ER功能并防止ER应激；④ ERN2通过调节结肠黏液层厚度来塑造肠道菌群的组成，菌群移植实验表明，Ern2敲除小鼠的失调菌群不能有效诱导杯状细胞发育，并使受体对结肠炎易感。

The epithelial-specific ER stress sensor ERN2/IRE1β enables host-microbiota crosstalk to affect colon goblet cell development
06-21, doi: 10.1172/JCI153519

【主编评语】胃肠道和呼吸道黏膜表面的上皮细胞独特地表达ERN2/IRE1β，这是进化上最保守的内质网应激传感器ERN1/IRE1α的一个类似物。ERN2如何在宿主-环境界面发挥作用，以及为什么会演化出第二个类似物，还不完全清楚。Journal of Clinical Investigation发表的这项研究对上述问题进行了探索，表明ERN2介导肠道微生物和结肠上皮之间的相互作用，从而维持肠道稳态和宿主防御。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：WK红叶，芥末，mildbreeze，往、昔℡，DMG-Quasimodo，aluba，danny

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