Science重磅综述：靶向肠道生理，调控菌群稳态 | 热心肠日报

今天是第2222期日报。

Science：调控菌群稳态，肠道生理状态很重要（综述）

Science[IF:63.714]

① 宿主通过控制肠腔内的电子受体（如氧和硝酸盐）可用性来塑造菌群组成，例如在大肠中，宿主通过维持肠上皮细胞的生理性缺氧来限制肠腔氧浓度，从而选择专性厌氧菌；② 在宿主对菌群控制力正常时，尽管不同饮食（如哺乳vs成人饮食）塑造的菌群组成有很大差异，这些菌群都处于稳态；③ 然而，不良饮食、抗生素和肠道疾病等因素会削弱宿主对菌群的控制力，使肠腔氧含量增加，驱动了菌群失调和有害代谢物生成；④ 对控制菌群生长的宿主参数（如肠腔氧浓度）进行量化，可帮助定义菌群的稳态和失调，而恢复宿主对菌群的控制可作为改善菌群失调的新策略。

The microbiome and gut homeostasis
06-30, doi: 10.1126/science.abp9960

【主编评语】肠道菌群组成的变化与许多人类疾病息息相关。然而，到目前为止，人们还难以基于特定微生物物种的存在或缺失来准确定义菌群的稳态或失调。Science本周发表的美国加州大学戴维斯分校Andreas J Bäumler团队的综述则提出，除了饮食对肠道菌群的影响外，宿主生理因素（特别是肠腔内的电子受体水平）也是调控肠道菌群组成和功能的一个重要驱动力，为定义和干预菌群失调提供了新视角。（@mildbreeze）

程功团队Cell突破：感染蚊媒病毒后招蚊子？皮肤菌群在捣鬼

Cell[IF:66.85]

① 感染蚊媒病毒使小鼠对蚊虫的吸引力增强；② 小鼠和人体研究表明，感染蚊媒病毒后，宿主的气味挥发物改变，大量释放的苯乙酮可吸引蚊虫；③ 苯乙酮主要源自皮肤菌群（如多种芽孢杆菌），感染蚊媒病毒使宿主皮肤表面的芽孢杆菌属丰度明显升高；④ 这些芽孢杆菌可被小鼠皮肤中的抗菌肽RELM-α抑制，而蚊媒病毒感染降低了RELM-α的表达；⑤ 给感染小鼠口服维生素A衍生物异维甲酸可恢复皮肤的RELM-α表达，从而抑制芽孢杆菌增殖和苯乙酮释放，降低对蚊虫的吸引，减少病毒传播。

A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness
06-30, doi: 10.1016/j.cell.2022.05.016

【主编评语】登革病毒和寨卡病毒等蚊媒病毒传染病给人类健康带来了沉重的负担，然而，多数烈性蚊媒病毒缺乏预防性的疫苗和针对性的治疗药物。因此，研发阻断蚊媒病毒大规模传播的新型防控策略，对于控制蚊媒疾病有重要价值。Cell最新发表了清华大学医学院程功教授团队的研究成果，在这一问题上取得了重要突破，揭示了皮肤菌群产生的挥发性代谢物在吸引蚊虫叮咬方面的关键作用，可作为阻断蚊媒病毒传播的靶点。该研究表明，蚊媒病毒感染可抑制皮肤的抗菌肽表达，改变宿主皮肤的菌群组成及其产生的气味挥发物，从而使蚊虫发现、定位并叮咬感染者，促进病毒在宿主和蚊虫之间高效传播循环，而靶向皮肤菌群介导的挥发性气味分子，可作为有效阻断蚊媒病毒传播的新策略。这些发现对于蚊媒病毒传染病的防控具有重要意义。（@mildbreeze）（更多详情详见：程功教授专访）

国内团队：TLR4与Akk菌互作，调节肠道免疫以抑制结肠炎

Microbiome[IF:16.837]

① TLR4缺失以肠道菌群依赖的方式加重DSS诱导的小鼠结肠炎；② TLR4缺失引起小鼠肠道菌群组成改变，使嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）明显减少，溃疡性结肠炎患者粪便样本中也发现Akk菌丰度降低；③ T细胞转移和骨髓移植模型都表明，Akk菌可通过增加RORγt+ Treg细胞比例并激活其介导的免疫反应，改善TLR4缺失小鼠的结肠炎；④ 人和小鼠中，Akk菌在稳态下的定植与TLR4呈正相关，TLR4可能通过与Akk菌的膜蛋白Amuc-1000互作来促进Akk菌定殖。

TLR4 regulates RORγt+ regulatory T-cell responses and susceptibility to colon inflammation through interaction with Akkermansia muciniphila
06-27, doi: 10.1186/s40168-022-01296-x

【主编评语】Toll样受体4（TLR4）在肠道菌群与宿主免疫的互作中发挥重要的介导作用。陆军军医大学第二附属医院杨仕明、唐波、赵晓晏与团队，近期在Microbiome发表研究，发现TLR4通过促进Akk菌在肠道中的定植，进而上调RORγt+ Treg细胞介导的免疫反应，在小鼠中对结肠炎起保护性作用。（@mildbreeze）

刘洋彧等：冻存自己“年轻健康”的粑粑，重唤菌群的青春活力（观点）

Trends in Molecular Medicine[IF:15.272]

① 工业化与人类肠道菌群的大规模变化和复杂疾病发病率升高相关；② 让菌群恢复到非工业化状态的做法仍有争议，例如祖先菌群可能与工业化生活方式不匹配；③ 提出一种替代方法：收集个体年轻、健康时的粪便样本，冷冻储存于粪便银行，以便衰老或罹患菌群紊乱相关疾病时，通过自体粪菌移植（FMT）让肠道菌群重唤青春；④ 该方法具有可行性，但也面临长期疗效、筛选、安全性、是否比异体FMT收益更高、需要冻存多少粪便等挑战和问题。

Rejuvenating the human gut microbiome
06-30, doi: 10.1016/j.molmed.2022.05.005

【主编评语】随着工业化的进程，人类的肠道菌群发生改变，菌群多样性不断降低，促进了一系列“现代病”的发病。因此，有学者提出让菌群“返祖”或许能够改善菌群相关疾病，但这一做法在医学和伦理等方面仍有很多问题。Trends in Molecular Medicine最新发表了哈佛大学医学院刘洋彧团队的观点文章，提出了另一种可能更具合理性和可行性的解决方案：保存自己年轻健康时的粪便，以供将来生病时，通过自体粪菌移植，重唤自身肠道菌群的青春活力。（@mildbreeze）

张宏福+陈亮：低聚木糖如何改善仔猪肠道健康

Carbohydrate Polymers[IF:10.723]

① 向猪日粮中添加低聚木糖（XOS），探索其保护肠道的机制；② XOS优化肠道菌群结构，增加乳杆菌属等有益菌、减少潜在致病菌，增加丁酸、丙酸和次级胆汁酸等菌群衍生代谢物，其中丁酸通过激活GPR109a或抑制HDACs来增强肠屏障功能、抑制促炎因子，减弱IgA产生和抗原交叉呈递；③ XOS通过Notch和Wnt/β-catenin信号调节细胞增殖以及肠杯状细胞分化，重塑盲肠上皮能量代谢；④ XOS增加分子伴侣，增强泛素蛋白酶体通路，与多种生物过程改变相关。

Xylooligosaccharide-mediated gut microbiota enhances gut barrier and modulates gut immunity associated with alterations of biological processes in a pig model
06-26, doi: 10.1016/j.carbpol.2022.119776

【主编评语】中国农业科学院张宏福和陈亮与团队，在Carbohydrate Polymers发表一项最新研究，在猪模型中研究了低聚木糖（XOS）对肠道的保护机制，发现XOS通过优化肠道菌群及其代谢物，来增强肠道屏障和调节肠道免疫力，这与肠上皮细胞生物学过程的改变有密切关系。（@mildbreeze）

印遇龙等：microRNA表达降低或会引起断奶仔猪腹泻

Gut Microbes[IF:9.434]

① 断奶应激会导致腹泻仔猪肠道形态受损、炎症反应增强、肠道菌群、代谢物和miRNAs组成显著改变；② ssc-miRNA-425-5p和ssc-miRNA-423-3p缺失导致普氏菌属丰度增加，富马酸还原酶表达升高，琥珀酸在肠道积累，导致腹泻；③ 富集的琥珀酸会调节氯离子分泌导致肠上皮细胞液体分泌增多，也会激活MyD88依赖的TLR4信号通路增加炎症反应；④ 机制上，miRNAs表达降低导致菌群产生的琥珀酸在肠道内富集，促进肠上皮细胞液体分泌和炎症反应，引起腹泻。

Intestinal accumulation of microbiota-produced succinate caused by loss of microRNAs leads to diarrhea in weanling piglets
06-26, doi: 10.1080/19490976.2022.2091369

【主编评语】腹泻是猪场常见的疾病，腹泻防控已经成为断奶仔猪饲养管理的关键。但仔猪腹泻的诱因复杂多样，相关机制仍需探究阐明。近日，军事科学院的Liuqin He、中科院亚热带农业生态研究所的印遇龙、李凤娜及团队在Gut Microbes发表最新研究，发现miRNAs表达减少会引起普氏菌属丰度增加，富马酸还原酶表达升高，琥珀酸在肠道积累，进而促进肠上皮细胞液体分泌和炎症反应，引起腹泻。总之，该研究为未来仔猪腹泻防控提供了新的理论依据。（@九卿臣）

张志刚团队: 人类和非人灵长类肠道菌群的趋同及独特的年龄变化模式

mSystems[IF:7.324]

① 选择3种非人灵长类动物（狐猴、黑猩猩和恒河猴）和4个人群（中国、意大利、日本、英国）共913个样品，分为年轻和年老两组；② 结合泛基因组分析发现， 6个具有产丁酸潜力的抗炎特征菌属（Coprococcus、罗斯氏菌属、Gemmiger、普雷沃菌属、Prevotellamassilia 和粪杆菌属）与衰老密切相关；③ 恒河猴的66种血浆差异代谢物发生了年龄相关变化，其中羟脯氨酸和亮氨酸分别与普雷沃菌属和Prevotellamassilia呈显著正相关；④ 泛基因组分析6个特征菌属可以合成亮氨酸和精氨酸，宿主可利用精氨酸生成羟脯氨酸和脯氨酸。

Convergent and Divergent Age Patterning of Gut Microbiota Diversity in Humans and Nonhuman Primates
06-27, doi: 10.1128/msystems.01512-21

【主编评语】云南大学张志刚团队近期在mSystems发表研究，首次探讨了人类以及非人灵长类衰老过程中的肠菌变化规律，为今后恒河猴作为动物模型研究肠道微生物组在人类衰老过程中的作用提供了关键支持。（@热心肠小伙伴们）

肠道或可作为抗衰老的干预靶点 （综述）

Critical Reviews in Food Science and Nutrition[IF:11.208]

① 老年人肠道生理和功能下降、渗透性增大，肠道菌群多样性和功能下降，菌群、代谢物、免疫系统互作诱发慢性炎症；② 菌群变化影响老年健康问题，如肌肉量下降、骨关节问题、癌症、胰岛素抵抗和2型糖尿病、心血管疾病、认知障碍和神经退行性疾病；③ 补充蛋白、能量补充剂/脂质、植物化学物、益生菌/益生元/合生元等营养治疗策略可预防或延缓老年疾病的发展；④ 靶向特定微生物的营养治疗策略可有效抵消一些与年老相关的代谢疾病或生理失调。

Targeting the gut to prevent and counteract metabolic disorders and pathologies during aging
06-22, doi: 10.1080/10408398.2022.2089870

【主编评语】肠道是老年人健康状况下降的重要因素。本文首先综述了机体衰老过程中，肠道的变化，以及相关器官的变化，进而诱发的相关病症；然后针对肠道的这些变化，分析了以肠道组织或肠道菌群为靶点的营养手段在抗衰老过程中的潜力。本文或为饮食-菌群-衰老相关研究提供依据。（@Bingbing）

宿主遗传、菌群与疾病间的关联

PNAS[IF:12.779]

① 宿主遗传变异可影响肠道菌群，纳入11项研究筛选得到925个非重复的人类肠道菌群关联变异（MAVs）；② 这些MAVs主要富集于与肠道菌群功能和免疫系统功能相关的组织和通路中；③ 通过全表型关联研究确定了10个MAVs与31个临床特征相关，涉及神经、自身免疫、代谢、皮肤和血液学疾病，其中5个MAVs得到重复验证；④ MAVs、肠道微生物和临床特征三者间的关联往往在与肠道微生物有关的临床特征中更为完整；⑤ 疾病关联的MAVs在不同人群队列中具有差异。

Microbiome-associated human genetic variants impact phenome-wide disease risk
06-24, doi: 10.1073/pnas.2200551119

【主编评语】既往研究鉴定出一系列人类肠道微生物组关联变异（MAVs），将人类的遗传变异与肠道微生物组的组成或其中特定微生物的相对丰度联系起来。但这些关联对疾病等临床特征的影响，尚待揭示。PNAS近期发表的这项研究，基于已发表的数据，收集整理了近千个MAVs，建立一套基因组、微生物组和人类疾病之间的关系。（@mildbreeze）

靶向操纵肠道菌群或可减轻婴儿癫痫发作

JCI insight[IF:9.484]

① 生酮饮食（KD）可控制婴儿痉挛综合征（IS）的癫痫发作，其机制可能与肠道菌群有关；② KD和抗生素治疗可减少IS小鼠模型痉挛频率，改善发育，且痉挛减少伴随嗜热链球菌和乳酸乳球菌丰度显著增加；③ 将嗜热链球菌和乳酸乳球菌以5:1比例治疗IS小鼠，可明显降低癫痫发作并改善运动功能；④ 益生菌给药可改善宿主氨基酸、谷胱甘肽、嘌呤等代谢，增加抗氧化能力，减少促炎因子水平；⑤ 靶向益生菌可降低癫痫发作频率，改善IS啮齿动物模型运动能力。

Targeted gut microbiota manipulation attenuates seizures in a model of infantile spasms syndrome
06-22, doi: 10.1172/jci.insight.158521

【主编评语】生酮饮食（KD）是一种高脂肪、低碳水化合物辅以适当蛋白质及其他营养素的医学饮食方案，生酮饮食可诱导机体进入酮症状态，以控制癫痫发作。近日，卡尔加里大学研究人员在JCI insight发表最新研究，构建小鼠痉挛综合征模型，发现新生儿肠道菌群的特定物种具有调节癫痫发作、改善运动能力、增加抗氧化能力，减少促炎因子水平的作用。总之，该研究为靶向操纵肠道菌群改善儿童癫痫提供了新见解。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，芥末，WK红叶，九卿臣，热心肠小伙伴们，Dale King，马越

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容

听热心肠先生说