王倬：无糖时代 请“吃”糖

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大家好，我是来自中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室的王倬。今天我会给大家分享一些关于在无糖时代如何去吃“糖”的故事。

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01

无糖与零糖

现在随着“零糖零卡”这种宣传语的出现，似乎所有的食品都在强调这种无糖的概念。但是我们要说这里的无糖，并不是指没有所有的糖。无糖多数是指没有葡萄糖 、蔗糖、麦芽糖这类有甜味的糖 ，零糖往往也指的是零添加这些有甜味的糖类。

其实糖不仅仅是甜品，虽然我们经常想到的是这些甜蜜的东西，但实际上，在食品的很多方面都存在有这样不同糖链的化合物。比如说我们吃的米饭也好，面条也好，或者是面包，这些主食里边都含有大量的一种糖类化合物，叫做淀粉。

现在我们经常会说，要控制一点淀粉摄入，尤其是对于糖尿病病人。所以我们这时候要加一些膳食纤维——蔬菜或者来自于谷物，而这些膳食纤维也是另一种不同的糖类化合物。

这些糖类化合物不会被我们的肠道直接吸收，但它会被肠道菌群所利用，这些糖类的化合物，就叫做益生元。

有趣的是，母乳中也含有大量的糖类化合物。除乳糖之外，还有200多种以上的不同糖链结构的化合物。而这些糖链化合物，在婴幼儿的神经、肠道以及免疫系统的生长发育中发挥着重要的作用。

当然糖链并不仅仅在食品中存在，它还可以组成动物或者植物的坚硬外壳，比如说虾蟹壳上的几丁质，还有树皮上的纤维素。

它也可以是药物里的主要活性成分，比如肝素、阿卡波糖，也可以是一针让你容颜焕发青春的物质——玻尿酸。

总的来说，糖链其实跟生命的许多方面都息息相关。实际上，在世界上所有活的细胞上面，大部分都会包含有一层厚厚的不同结构的糖链物质。

这些糖链不仅仅保护着我们细胞的生命安全，同时在细胞与细胞的交流，细胞和细胞的信号传导，以及相关生命活动中发挥着重要的作用。

02

血型与糖型

我在这里举一个关于糖链功能的小例子。我想大家都知道ABO血型。血型到底是什么？其实就是血细胞上携带了不同抗原。

我们的O血型，实际上它的红细胞表面有1个由4个单糖所组成的结构，这就是O抗原；A血型，红细胞表面在4糖结构的末端多加了1个N-乙酰氨基半乳糖，在屏幕上面显示为方块的这个东西。对于B血型，加的则是另外一种单糖。

就是这一个单糖的区别，血型就由从O型变成了A型。所以，一个小小的单糖就可以让你的血型发生如此大的变化。

虽然我不知道性格是不是跟血型一定相关，但也可能糖型会跟你的性格有些关系。

03

糖链与肠道健康

今天我会给大家主要讲的是糖链与肠道的关系。我先想讲两个跟肠道非常相关，同时跟糖链非常相关的概念。

第一个是益生元。国际益生菌益生元科学组织对益生元有这样的一个定义：可以被宿主菌群选择性利用，并产生健康效益的物质。恰恰这些物质中，有很多都是属于糖类化合物，比如菊粉、抗性淀粉以及木寡糖等等。

另一类叫做膳食纤维。这种膳食纤维，就是指不被宿主消化、主要来源于植物的糖类物质。这些糖类物质尽管不能被宿主直接利用，但可以被肠道菌群利用，所以有些膳食纤维就是益生元的一种。

益生元的概念和膳食纤维的概念，既不完全相同，又有很多交叉的部分，但它们无外乎都与糖链、与肠道的健康休戚相关。

糖链：复杂结构衍生多样功能

说了这么多，我想先简单地给大家介绍一下，糖链是什么，或者糖是什么。

其实糖链，就跟我们的蛋白质一样。蛋白质是由许多不同的氨基酸所组成，而糖链是由不同的单糖所组成，这些单糖就是多羟基类化合物。

我们要去理解这个概念，就好比单糖的上面会长有不同的“手”，它会通过这个“手”与邻近的单糖分子结合，形成糖苷键。这种糖苷键和连接的方式，对于糖链这种化合物的结构和功能起到非常重要的作用。

举个例子，我们都知道葡萄糖。葡萄糖通过一种α-1,4-糖苷键的连接方式形成淀粉这种多糖化合物，它也是我们最容易消化的多糖化合物之一。

同样是葡萄糖所组成的，几乎也是1,4-糖苷键连接的，只是区别在于它是通过β这种方式连接而成，它就变成了世界上最难被降解的糖类化合物之一——纤维素。

所以，不仅仅是要考虑糖链里面到底有怎样的单糖，它如何连接也非常重要。

糖链的结构是复杂的。我们可以简单想象食物中的糖链，大多数都是通过这种重复的糖、单糖或者几个单糖的单元形成的链，我们管它叫做糖链。

正如我刚才所说到的，我们的糖是一个多羟基的化合物，它有很多“手”。

除了在形成了主要的糖链主链之外，它还可以形成很多的侧链，给它的主链上增加很多的枝枝叉叉；它也可以被像乙酰基、硫酸基等很多的化学基团进一步修饰。

所以这些不同的组分也好，键型也好，侧链也好，就构成了糖链结构的复杂性，也带给它多种多样的生物学功能。

糖链：与肠道菌多元互作

那么我们肠道菌是如何利用糖链的呢？不同于蛋白质，蛋白质可以被一个酶从它的末端直接切下来，形成氨基酸被利用。

但是对于糖链里边的糖键，每一种糖键的类型必须对应着一个独特的酶加以使用。所以可以想象，如果你有一个很复杂的糖链，就需要一系列不同的酶。你有一系列的工具酶，你的肠道微生物才能对它有效利用。

但是糖链可以是非常复杂的。这里举的例子是果胶，果胶也是水果中很常见的一种多糖，也是最复杂的多糖之一。它有十几种不同的单糖，有二十几种不同的糖苷键组成。可以想象，如果肠道菌要利用这样的一种食物，它需要非常大量的一组工具酶。

但是从进化的角度来讲，我们也可以知道，不可能所有的肠道菌都拥有这样复杂的工具包，那么只会是几类的菌对应着降解几类糖的工具，或者一个菌的族群对一类糖链可以得到有效的利用。

因此，糖链就成为了可以去调控不同的肠道菌生长的一个非常有效的物质。

我们刚才都看到，糖链连接是非常的细密。它有时候很可能就是一些单糖单元的重复生长和延伸。但是我们要注意，糖链的结构，恐怕对它的活性影响会非常大。

我们的课题组一直在做一种糖链，叫做壳寡糖，它也在我们经常所吃的蘑菇中存在。我们做了这样一组非常简单的长链，它们的每一个糖，只比前面那个糖多增加一个单糖分子，做成了2、3、4、5、6个壳寡糖，这种系列的结构化合物。

如果我们把这些糖链给肠道菌群，它们会如何利用呢？简单的想法是，随着糖链的延伸长度越长，它势必降解的时间会越长。

但是我们发现，这里边的5糖，虽然不是最长的糖，但它是降解最慢的糖。这也就提示我们，一个单糖分子的差别可能对我们的糖链结构和活性功能会有非常巨大的影响。

我们继续再讲一点壳寡糖的故事。我们在之前这一组小一点片段壳寡糖的基础上，又做了一些更长的寡糖片段，然后我们研究了它对肠道中常见的一种真菌——白色念珠菌——的抗菌效果。

我们发现，这种长链的壳寡糖具有一个很好的抗菌、杀菌的效果。但是在短链的壳寡糖，就没有看到比较显著的抗菌效果。

我们对这两种糖在抗真菌上的作用机制、细胞定位、靶点以及生化方面做了系统的研究，也确定它们的作用机制和位点完全不一样。

如果从化学研究的角度来说，这两种糖的结构有差别，作用活性和靶点都不一样，它们还能称为是一种化合物吗？当然它们现在仍然有统一的名字，都叫壳寡糖。

所以当我们使用这种不同的糖链去做不同的活体研究的时候，我们就需要去关注，它的结构到底是怎样的。肠道菌对糖链的利用，也不仅仅是要考量糖链本身，还需要考量肠道的微环境。

今年在Cell上面，哈佛的一个研究团队发表了一篇文章，讨论了关于一组在肠道中善于利用糖链的菌群——拟杆菌。

这些拟杆菌本身是可以很好地利用这些糖链的，但是当它的生长环境中增加了肠道常见的一种化合物丁酸以后，它们对一些特别糖链的利用就会变得不可行，而不同的菌又与不同的糖和丁酸的组合产生一些不同的反应。

就像去餐厅，我们除了考虑这个餐厅的口味，还要考虑它的环境是否符合我们的一些用餐需求。

除了作为食物，糖链和菌还有其他的互作方式。就像我刚才所说的，在我们的细胞表面有大量的糖链，我们的肠道内皮也有大量的不同的糖链。

我们肠道的微生物会利用和糖链的结合，形成它在宿主内的定植。对于病原菌而言，它可以进入下一步阶段的侵入等一系列的病理过程。

在2017年的时候，圣路易斯华盛顿的一个研究团队就发现，他们通过口服一种单糖，叫做甘露糖。甘露糖在表皮细胞的糖链上有存在，它恰恰是造成尿路感染的大肠杆菌在细胞表面上的“抓手”。

通过口服甘露糖，它跟我们细胞表面的糖链竞争性地与微生物结合，就可以去治疗尿路感染，把病原菌从我们尿液中带走。

这个故事尽管是发生在我们的泌尿系统，但同时它对于肠道也有一样的启发作用。

这里我们就简单地列举了一些肠道里边的菌，可能识别的宿主上的一些糖链结构。而我们也制备了其中的几种寡糖，比如说大肠杆菌K88所能识别的寡糖结构，做了它对于大肠杆菌所引起腹泻的一些活性研究，发现它在这方面具有良好的效果。

糖链：直接作用肠道细胞

同样，除了糖链对于菌所直接产生的作用以外，它还可以对肠道细胞产生作用，调控我们的肠道细胞，比如提高黏蛋白的表达量。

而黏蛋白上又有丰富大量的糖链，可以提供给肠道菌作为营养，间接改变了我们的肠道菌组成。

赵立平老师曾经讲过一句话说，对于肠道菌群而言，我们都是行走的发酵罐。我们也觉得这很有道理。

如果想要去调控肠道健康，除了要调控肠道菌群，也许要先修好我们的发酵罐。

04

糖类益生元三大特征

所以当我们使用糖类做一些调控肠道健康的考量的时候，我们需要考量这样的几个问题：

第一个，它首先应该是种类多样的、结构多样的。这样才能对应我们肠道不同菌群的不同需求，才能带给我们肠道它所需要的多样性。

第二点，它的结构是需要非常明确的。不要仅仅因为它叫做一个名字的糖，我们要考量它的结构到底是什么。只有精确的结构，才能带来精确的活性。

第三点，就是肠菌共调。也就是说，我们除了调节菌群以外，也应该考虑调节宿主的肠道环境本身，同时达到这样一个叠加的效果。

05

糖链化合物库与结构数据库

基于此，我们课题组长期一直从自然界中寻找不同的糖链。

我们从陆地、海洋的动植物，以及中草药收集了大量天然的糖链，通过标准化的制备方法，制作了糖链的化合物库，并配合多种的包括质谱、核磁等多种的结构分析手段，建立了它对应的结构数据库。目前，我们的糖链化合物库已经有5000多种不同的糖链组分。

我们从糖链组分出发并基于我们刚才所提到的设计理念，设计了系列的新的益生元，其中一种是专门针对便秘的情况。

便秘现在也是一个在我们，尤其是在白领人群中常见的一种不舒适的健康情况，我们和合作的医院在开展相关的临床研究。

在我们开展临床研究之前，我想我们首先应该让医生和护士们信任这种产品，所以我们首先请医护人员尝试使用了我们的配方。

医护人员由于长期的高强度工作，他们很难有一个非常正常的生活周期，所以他们很多都有或多或少的便秘问题。

我们的测试结果表明，对于医护人员，绝大多数在每天服用15克，两天之后就会有一个非常明显的症状缓解情况，很多人一天之后就有显著的改善。所以，这也就给我们和医院下一步做临床奠定了非常好的基础。

现在我们这个配方也在北京几家医院的消化科和营养科开展相关的临床研究，以确定它在便秘等肠道病症上面的一些实际的临床作用。

糖链的故事还很多，我今天只能讲很小的一部分。最后我想说，这个无糖的时代，还是请大家科学地、有效地多“吃”一些糖吧！

谢谢大家！