衰老细胞如何“带坏”肠干细胞？关键因子被锁定 | 热心肠日报

今天是第2458期日报。

Nature子刊：衰老细胞如何干扰肠干细胞分化？

Nature Communications[IF:17.694]

① 使用肠道类器官作为研究组织再生的模型，发现衰老成纤维细胞释放的SASP因子会让干细胞的活性和分化发生失调，并最终损害隐窝的形成；② 衰老小鼠肠道中，分泌的Ptk7 N-末端结构域（sPtk7）增加；③ sPtk7是SASP的关键成分，SASP通过肠干细胞中的FZD7激活非典型Wnt/Ca2+信号；④ Ptk7引起胞浆Ca2+的变化，促进YAP的核易位，并诱导YAP/TEAD靶基因的表达，损害对称性破坏和干细胞分化。

Senescent cells perturb intestinal stem cell differentiation through Ptk7 induced noncanonical Wnt and YAP signaling
01-11, doi: 10.1038/s41467-022-35487-9

【主编评语】细胞衰老和衰老相关的分泌表型（SASP）与衰老和与年龄相关的疾病有关，SASP相关的炎症被认为与衰老和疾病动物的组织功能障碍有关。然而，SASP因素是否以及如何影响组织再生能力尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，分泌的Ptk7是衰老细胞释放的一种因子，Ptk7诱导的非经典Wnt和YAP信号干扰肠干细胞分化。研究提供了细胞衰老导致衰老和疾病中组织功能障碍的机制。（@章台柳）

Cell子刊：肠干细胞如何响应Wnt信号的波动

Cell Stem Cell[IF:25.269]

① 稳态期间，DLG1表达缺失不会影响肠上皮的极性、完整性和更新能力，但Wnt信号增加时，DLG1对与肠干细胞的生存是至关重要的；② Wnt信号增加时，DLG1缺失则导致肠干细胞（ISC）死亡增加，且DLG1-类器官迅速减少；③ DLG1缺失，ISC中Arhgap31（GTPase激活蛋白，可失活CDC42）的转录减少；④ Arhgap31表达减少导致CDC42的活化，CDC42的激活对ISC的迁移和细胞分裂产生负面影响。⑤ 典型WNT配体通过DLG1-ARHGAP31-CDC42激活非典型WNT信号。

A DLG1-ARHGAP31-CDC42 axis is essential for the intestinal stem cell response to fluctuating niche Wnt signaling
01-13, doi: 10.1016/j.stem.2022.12.008

【主编评语】维持组织完整性的一个中心因素是干细胞对生态位信号水平变化的反应。在肠道中，肠干细胞（ISC）依赖Wnt配体进行自我更新和增殖。Wnt信号的瞬时增加促进损伤后或炎症性肠病中的组织再生，而这一途径的组成性激活则导致结直肠癌。Cell Stem Cell近期发表的文章，在肠再生中观察到高Wnt活性，生态位中典型的Wnt配体通过DLG1-ARHGAP31-CDC42轴激活非典型Wnt信号，进而驱动再生。（@章台柳）

转录后调节调控肠上皮再生的新机制

Nucleic Acids Research[IF:19.16]

① 敲除成年小鼠肠上皮细胞的RNA结合蛋白PTBP1可导致肠上皮修复受损，与PTBP1介导的小肠干细胞（ISC）生存与分化的维持有关；② PTPB1缺失影响ISC中的mRNA剪接程序，多为外显子跳跃，导致破坏ISC干性的维持；③ 机制上，PTPB1缺失导致其同源基因PTPB2在ISC中表达上调，可解释ISC中部分神经元样剪接程序的增加；④ 此外，PTPB1缺失导致潘氏细胞中AKT抑制因子PHLDA3表达上调，抑制AKT的激活，破坏了潘氏细胞可塑性和ISC的再生能力。

PTBP1 controls intestinal epithelial regeneration through post-transcriptional regulation of gene expression
02-06, doi: 10.1093/nar/gkad042

【主编评语】肠干细胞（ISC）驱动肠上皮细胞的再生，维持肠上皮功能的完整性。此前的研究表明，多聚嘧啶区结合蛋白1（PTBP1）作为一种RNA结合蛋白，在神经系统中影响基因的转录后调控。美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校研究人员近日在Nucleic Acids Research发表文章，揭示了PTBP1参与的转录后调控在肠干细胞生存和干性维持的新机制，阐明了转录后调控在肠上皮再生中的重要作用。（@芥末）

国内团队：环状RNA circBtnl1如何抑制肠干细胞的自我更新？

EMBO Journal[IF:14.012]

① 肠干细胞（ISC）高表达环状RNA——circBtnl1；② 小鼠中，circBtnl1的缺失增强ISC的自我更新能力和上皮再生，而其亲本基因Btnl1的mRNA和蛋白质水平没有变化；③ circBtnl1和Atf4 mRNA竞争性地结合ATP依赖性RNA解旋酶Ddx3y，从而损害ISC中Atf4的稳定性；④ ATF4通过一个独特的基序与Sox9的启动子结合，激活转录，增强ISC的自我更新能力和上皮再生；⑤ circBtnl1敲除则促进Atf4 mRNA的稳定性，增强Atf4的表达，导致Sox9转录，增强ISC的稳定性。

Noncoding RNA circBtnl1 suppresses self-renewal of intestinal stem cells via disruption of Atf4 mRNA stability
01-30, doi: 10.15252/embj.2022112039

【主编评语】隐窝基底的肠干细胞（ISC）负责肠上皮的再生。中国科学院的范祖森、田勇和郑州大学的朱平平与团队在EMBO Journal发表文章，发现环状RNA——circBtnl1通过介导Atf4 mRNA的衰变，从而抑制Sox9转录，而Sox9负调节ISC自我更新维持。（@章台柳）

通用转录因子TAF4如何维持肠干细胞功能？

Cell Death and Differentiation[IF:12.067]

① 胚胎发生期的小鼠肠上皮缺失Taf4，损伤肠形态发生和成体型干细胞的出现；② 成年期缺失Taf4，影响干细胞室和干细胞生态位中潘氏细胞、上皮细胞更新和成熟细胞的分化，加剧对炎症的反应；③ 体外失活Taf4抑制类肠体中芽的形成和维持，导致染色质重塑，干细胞和前体细胞数量减少，Ezh2和Suz12高活性（PRC2组分）的未分化细胞增加，Ezh2抑制剂可逆转；④ Taf4缺失导致成体隐窝的PRC2活性增加，改变免疫/炎症微环境，增强Apc驱动的肿瘤发生。

General transcription factor TAF4 antagonizes epigenetic silencing by Polycomb to maintain intestine stem cell functions
01-13, doi: 10.1038/s41418-022-01109-6

【主编评语】Taf4是通用转录因子TFIID的一个亚基，TFIID是RNA聚合酶II前起始复合物的组成部分，与组织特异性转录因子相互作用以调节基因表达。适当的基因表达在肠上皮细胞中尤其重要，而肠上皮细胞由干细胞不断更新而来。Cell Death and Differentiation近期发表的文章，发现Taf4通过对抗PRC2介导的干细胞中基因表达程序的抑制，确保肠上皮的正常发育、稳态和免疫微环境。（@章台柳）

国内团队Cell子刊：细胞极性如何控制肠道干细胞数目？

Cell Reports[IF:9.995]

① 以果蝇蛹期肠道为研究模型，发现其肠道干细胞（pISC）在成蛹后44小时开始发生不对称分裂，形成位于顶端的肠道干细胞祖细胞（ISCP）以及位于基底的内分泌细胞母细胞（EMC）；② 显微实时成像发现Notch突变后在不对称分裂后的顶端子代细胞中抑制Prospero的转录，使顶端子代细胞在将来成为肠道干细胞；③ Prospero的阈值促进了向EMCs的分化，避免了类似ISCs的细胞命运，超过阈值的Prospero在新的基底子代细胞中会完全抑制Miranda的转录。

Apical-basal polarity precisely determines intestinal stem cell number by regulating Prospero threshold
02-10, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112093

【主编评语】长久以来，人们对组织和器官中“干细胞的数目是如何被确定的”这个问题十分好奇，多项研究在不断探索相关机制。近日，华中科技大学同济医学院郭峥及团队在Cell Reports发表最新研究，以果蝇蛹期肠道为研究模型，提出了干细胞所固有的顶端-基底极性通过调控不对称分布转录因子Prospero的阈值，精确调控果蝇肠道干细胞数目的分子机制，值得关注。（@九卿臣）

浙大团队Cell子刊：介导隐窝重新发生的细胞类群

Cell Reports[IF:9.995]

① Setd4+细胞是一类位于隐窝的上皮细胞，表达低水平的Lgr5+，是一类静止或低细胞周期的储备干细胞；② Setd4+细胞具有分化肠功能细胞的多能性，可以耐受辐射损伤，在辐射损伤后通过分化为表达Sca-1的细胞促进损伤组织修复；③ Setd4+细胞通过隐窝分裂促进辐射损伤后肠隐窝的重新发生；④ 胚胎Setd4+细胞主要参与胚胎肠道的建成；⑤ Setd4+细胞是胚胎肠道干细胞，在小鼠出生后肠道隐窝的发生过程中发挥重要的作用。

Embryogenic stem cell-derived intestinal crypt fission directs de novo crypt genesis
2022-12-13, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111796

【主编评语】肠道上皮细胞在不断的更新换代，其主要的来源是位于隐窝的Lgr5+干细胞。而当隐窝损伤时，除部分Lg5+干细胞以外，"+4"细胞，即储备干细胞主要参与隐窝的修复。然而，在有些损伤再生的研究中发现，整个隐窝全部丧失后，仍然具有新隐窝形成的能力，而这种介导隐窝重新合成的机制目前尚不明确。近期浙江大学杨卫军团队在Cell子刊Cell Reports上发表了其课题组最新的研究成果，他们从储备干细胞中发现一小部分Setd4+的细胞类群在隐窝重新发生过程中发挥着决定性的作用。Setd4+细胞可在辐射损伤中存活，并激活Sca-1表达细胞，促进肠上皮的恢复和隐窝的重新发生。这些Setd4+细胞来自于胚胎早期分化，参与早期肠道建成和隐窝结构的发生。这一结果是肠损伤隐窝再生机制的重要发现。（@Zhonghua）

基于小肠类器官探究隐窝形态形成

Science Advances[IF:14.957]

① 利用一种光诱导氢交联交换反应对上皮细胞弯曲进行时空改变，并研究肠上皮弯曲如何影响机械信号转导途径，进而诱导隐窝形态形成；② 光模式弯曲增加了膜张力和去极化，这是后续24hyes关联蛋白1（YAP1）核定位的先决条件；③ 弯曲介导隐窝形态形成只在与空间限制YAP定位延迟同步的分化延迟时发生，这说明弯曲的动态变化激活肠道弯曲依赖性机械信号转导途径，进而短暂调节隐窝形态形成。

In situ modulation of intestinal organoid epithelial curvature through photoinduced viscoelasticity directs crypt morphogenesis
01-20, doi: 10.1126/sciadv.add5668

【主编评语】肠上皮弯曲的空间定位变化是隐窝-绒毛结构形成的基础，但是短期调控机械信号转导途径是如何推动隐窝形态形成的尚不清楚。基于小肠类器官的研究出现，但是其动态培养限制了其对弯曲等的研究。本文利用一种光诱导氢交联交换反应对上皮细胞弯曲进行时空改变，并研究其动态变化对隐窝形成的影响。（@Bingbing）

Nature子刊：一个可持续、无限营养的培养类器官新平台

Nature Methods[IF:47.99]

① 开发OCTOPUS（基于类器官培养的不受限制提供可溶性信号的三D器官发生平台），将干细胞悬液转化为径向排列的类器官，可不需传代而延长维持时间；② 利用该系统发现增强结构和功能的成熟度能显著加速肠道类器官的产生，并持续发展超过4周；③ 利用该系统培养患者来源的IBD类器官，单细胞RNA测序表明其能重现IBD关键病理特征的能力，如IL-6和TNF-a变化；④ 该系统可设计血管化、可灌注的人类器官，并模拟IBD的先天免疫反应。

Geometric engineering of organoid culture for enhanced organogenesis in a dish
2022-10-24, doi: 10.1038/s41592-022-01643-8

【主编评语】类器官在器官发育、精准医疗、再生医学、药物筛选、基因编辑、疾病建模等领域具有广泛的应用前景，因此在对于类器官培养的优化显得尤为重要。近期在Nature Methods上发表的一项研究重新设计了传统的类器官培养的配置，开发出了一种简便、可持续和无限营养的培养平台OCTOPUS（一个基于类器官培养的不受限制提供可溶性信号的三D器官发生平台），可实现类器官的长期发育和成熟。该平台具有较低的进入门槛，并降低了工程类器官培养的复杂性和实验负担，同时仍具有较大的灵活性，以适应更复杂的类器官培养设计。（@MD）

Nature子刊：APOBEC突变在正常人小肠中普遍发生

Nature Genetics[IF:41.307]

① 对来自39个人的342个正常小肠上皮隐窝进行全基因组测序，发现17%隐窝中存在单碱基替换 (SBS)2/SBS13突变，且比其他正常组织突变更频繁；② 具有SBS2/SBS13的隐窝通常直接毗邻没有SBS2/SBS13的隐窝，表明SBS2/SBS13是细胞固有的；③ APOBEC突变在包括幼儿的整个人类生命周期中以偶发方式发生；④ APOBEC1 mRNA 水平在小肠上皮细胞中非常高，而在大肠上皮细胞和其他组织中较低，表明APOBEC1在行使APOB mRNA编辑功能时导致高水平的SBS2/SBS13。

APOBEC mutagenesis is a common process in normal human small intestine
01-26, doi: 10.1038/s41588-022-01296-5

【主编评语】APOBEC基因突变特征：单碱基替换 (SBS)2和SBS13在许多癌症类型中很常见，然而这种突变在正常细胞到癌细胞进展过程中以及APOBEC酶活中的作用尚不清楚。近日，发表在Nature Genetics上的这篇文章，发现APOBEC突变在整个人类生命周期中以偶发方式发生在小肠上皮细胞中。（@圆圈儿）

感谢本期日报的创作者：章台柳，芥末，九卿臣，Zhonghua，Bingbing，MD，圆圈儿

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