今日Cell+Nature：聚焦肠内分泌细胞与神经研究 | 热心肠日报

今天是第2479期日报。

Cell：高蛋白饮食或可“助眠”，肠道分泌的神经肽有关键作用

Cell[IF:66.85]

① 在果蝇中筛选调节睡眠唤醒能力的基因，发现一条信号通路能将膳食蛋白质信息从肠道传至大脑，使动物睡眠时不易被机械振动唤醒；② 高蛋白饮食激活肠内分泌细胞，使其释放多肽CCHa1，CCHa1将信号传递给大脑中的一群多巴胺神经元，从而调节动物对振动的反应性；③ 果蝇和小鼠进食高蛋白食物可降低睡眠时对振动的敏感性，不易被唤醒；④ CCHa1途径和膳食蛋白质不影响对其他感觉输入的反应性（如热觉），说明不同的感觉模态由不同机制进行门控。

A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep
03-22, doi: 10.1016/j.cell.2023.02.022

【主编评语】良好的睡眠需要身体在入睡后抑制对外界信号的反应性。然而，动物在睡眠中如何能够忽略周围环境信号，其机制尚不清楚。Cell最新发表的一项来自哈佛医学院的研究，发现高蛋白饮食能让果蝇和小鼠睡得更沉——睡眠时不易被机械振动唤醒。研究者在果蝇中鉴定出介导该作用的肠脑轴通路：高蛋白饮食可促进肠内分泌细胞分泌一种神经肽CCHa1，它向大脑中的多巴胺能神经元发出信号，从而抑制睡眠时对振动信号的反应性。（@mildbreeze）

Nature：肠嗜铬细胞可驱动腹痛和焦虑

Nature[IF:69.504]

① 在小鼠中增强或抑制肠嗜铬细胞（EC）细胞的功能表明，EC细胞促进对肠道扩张的内脏高敏性，并介导了异戊酸（ISV）的神经致敏作用；② EC细胞对内脏高敏性的影响有性别差异，雌鼠基础神经活动较高，故沉默EC细胞对雌鼠影响更大，而ISV对雄性的致敏作用更强；③ 长时间的EC细胞激活可导致持续的内脏高敏性；④ EC细胞信号作用于黏膜神经末梢从而影响内脏疼痛；⑤ 激活或沉默EC细胞均可诱导小鼠焦虑样行为，5-羟色胺信号在前者中起介导作用。

Gut enterochromaffin cells drive visceral pain and anxiety
03-22, doi: 10.1038/s41586-023-05829-8

【主编评语】在肠易激综合征等胃肠道疾病中，腹痛/内脏疼痛是常见症状。肠嗜铬（EC）细胞是肠上皮细胞中罕见的可兴奋的、5-羟色胺能神经内分泌细胞，能检测并将刺激信号传递给附近的黏膜神经末梢。Nature最新发表的一项研究通过体外、离体和转基因小鼠模型实验，揭示了EC细胞在内脏疼痛和焦虑中的作用，以及其中存在的性别差异，并提出了诱发内脏高敏性（hypersensitivity）和研究内脏疼痛的性别差异的遗传模型。（@mildbreeze）

Nature子刊：神经性疼痛的止痛免疫机制（综述）

Nature Reviews Neurology[IF:44.711]

① 止痛免疫细胞浸润外周神经系统，抑制伤痛免疫或胶质细胞，释放抗炎细胞因子和阿片类物质，抑制初级传入兴奋性；② 脑膜免疫细胞和常驻脊髓小胶质细胞，抑制伤痛反应性胶质细胞和神经元过度兴奋而抑制中枢敏化，缓解疼痛；③ 肠道菌群产胆汁酸和丁酸，通过益生菌、抗生素或粪菌移植恢复肠道菌群失调，调节神经免疫信号通路降低疼痛；④ 利于解决疼痛的介质作用于瞬时受体电位通道，调节初级痛感神经元活动，调节胶质反应和炎症信号。

Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain
03-01, doi: 10.1038/s41582-023-00777-3

【主编评语】免疫系统和神经系统之间的相互作用在神经性疼痛中具有核心重要性，神经性疼痛是一种常见的慢性疼痛形式，由影响体感系统的病变或疾病引起。Nature Reviews Neurology发表的综述，概述了负责解决神经病理性疼痛的免疫机制，包括那些参与先天性、适应性和脑膜免疫以及与肠道微生物组的相互作用，同时还讨论了针对这些神经免疫机制的疼痛治疗方法。（@NL）

Lancet子刊：认识和管理重叠性肠-脑互作障碍 （综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 多重性DGBI可能源自机理因素：如涉及多个胃肠道节段的病理生理机制，及一个节段的紊乱通过神经或激素信号影响远距离胃肠道的感觉运动功能；② 诊断步骤包括配合象形图详细询问病史，仔细评估不同症状的相对时间和一致性，识别相关的社会心理功能障碍；③ 避免非必要的技术检查和复杂的综合治疗计划；④ 确定主要症状模式和潜在病理生理机制后，考虑不同疗法的疗效，最好采用单一治疗方式；⑤ 跟踪病人情况，可根据需要调整治疗方法。

Understanding and managing patients with overlapping disorders of gut–brain interaction
01-23, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00435-6

【主编评语】肠-脑互作障碍（DGBI）在临床上很常见，相应的诊断和管理建议也比较完备。而在大的群体中，很多人被诊断为多DGBI，其症状更严重。本文对这种多重性DGBI的诊疗和管理提出了一些建议。（@Bingbing）

罗马IV标准对肠-脑互作障碍的诊断普适性

Gastroenterology[IF:33.883]

① 使用罗马IV问卷收集26个国家的54127名参与者的数据，基于49个顺序变量确定数据集中相互关联变量的聚类；② 鉴定出可解释57%的差异的10个因素：肠易激综合征、便秘、腹泻、上消化道症状、癔球症、反胃/干呕、胸痛、恶心/呕吐、2个右上象限疼痛因素；③ 大多数因素与罗马IV标准诊断密切相关，并且在地理区域、性别和年龄之间结果一致，与全球结果一致；④ 验证性分析中预先指定因素的负荷均≥0.4，表明罗马IV标准的有效性。

Factor analysis of the Rome IV criteria for major disorders of gut-brain interaction (DGBI) globally and across geographical, sex and age groups
03-06, doi: 10.1053/j.gastro.2023.02.033

【主编评语】罗马标准被广泛用于诊断肠-脑互作障碍（DGBI），但其全球适用性尚存争议。Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，基于26个国家的5.4万人数据，证实了罗马IV标准在诊断不同地区、性别及年龄的DGBI（包括肠易激综合征、功能性消化不良、功能性便秘等）中的一致性。（@aluba）

肠易激综合征中的神经生物学（综述）

Molecular Psychiatry[IF:13.437]

① 在大脑-肠道-菌群系统中，肠道菌群与肠道神经系统、肠道内分泌系统、肠道相关的免疫系统和大脑之间双向互动，涉及突显网络、默认模式网络、感觉运动网络和中枢自主神经网络；② 共同的易感基因和环境影响IBS中大脑和肠道连接组的编程；③ 低剂量的三环类抗抑郁药减少疼痛，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂降低焦虑和抑郁；④ 作用后区和迷走神经上的5HT-3受体拮抗剂减少内脏疼痛和腹泻，降低焦虑；⑤ 低FODMAP饮食、益生菌和某些抗生素对IBS有益。

The neurobiology of irritable bowel syndrome
02-02, doi: 10.1038/s41380-023-01972-w

【主编评语】肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠-脑轴互作障碍疾病，影响了大概5-10%的人群。传统认为IBD是一种小肠运动疾病，但最近发现可能是一种大肠紊乱。本综述首先综述了肠道菌群紊乱在IBD发生发展中的作用，然后指出大脑网络与基因、胃肠道、免疫以及菌群的相关性，进而基于此给出诊疗IBD的建议。（@Bingbing）

陈廷涛+方鑫：工程丁酸梭菌通过促进线粒体自噬缓解小鼠帕金森病

Bioengineering & Translational Medicine[IF:10.684]

① 构建持续表达胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的工程菌丁酸梭菌pMTL007-GLP-1，具有优异抗酸、胆盐能力和口服潜力；② pMTL007-GLP-1增加酪氨酸羟化酶（TH），减少α-突触核蛋白（α-syn），改善运动功能障碍和神经病理学变化；③ pMTL007-GLP-1降低双歧杆菌属水平相对丰度、改善肠道完整性和上调 GPR41/43改善 PD 小鼠菌群失衡；④ pMTL007-GLP-1穿过血脑屏障，结合GLP-1R，促进PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，减轻氧化应激，发挥神经保护作用。

Neuroprotective effect of engineered Clostridium butyricum-pMTL007-GLP-1 on Parkinson's disease mice models via promoting mitophagy
03-17, doi: 10.1002/btm2.10505

【主编评语】帕金森病（PD）是第二大常见的神经系统退行性疾病，目前的一线药物无法阻止或逆转疾病进展。越来越多的研究发现，线粒体功能障碍与PD在遗传和病理上有关，此外，PD患者存在肠道菌群失调，而丁酸梭菌通过肠道菌群-GLP-1途径改善PD小鼠运动缺陷。南昌大学陈廷涛团队与南昌大学第一附属医院方鑫团队在Bioengineering & Translational Medicine上发表的一项最新研究结果，构建了一种持续表达胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的丁酸梭菌-GLP-1工程菌株，其分泌的GLP-1能够穿过血脑屏障进入大脑，并作用于GLP-1R激活线粒体自噬途径，发挥其对PD的神经保护作用，并可以通过纠正胃肠道菌群失调来增强肠道粘膜屏障。（@RZN）

国内团队Science子刊：肠促胰液素通过肠-脑轴调节机体钠稳态的新机制

Science Advances[IF:14.957]

① 利用利尿剂和低钠饮食构建钠缺乏（Na-D）小鼠模型，小鼠表现出对盐水的偏好且血浆中肠促胰液素（SCT）水平升高，敲除SCT或其受体SCTR可消除该偏好；② Na-D小鼠中，结肠嗜铬细胞中SCT表达显著增加，脑脊液中SCT水平也显著升高；③ 机制上，钠缺乏时，来自外周的SCT进入脑内，激活下丘脑孤束核（NTS）中表达SCTR的神经元，进而激活下丘脑室旁核，促进对钠的摄取；④ 敲除NTS中SCTR或化学/光遗传学抑制NTS内SCTR神经元可抑制小鼠对钠的摄取。

A gut-brain axis mediates sodium appetite via gastrointestinal peptide regulation on a medulla-hypothalamic circuit
02-15, doi: 10.1126/sciadv.add5330

【主编评语】水盐平衡对动物的生存至关重要，由神经及激素共同调控。大脑中，下丘脑孤束核和臂旁外侧核参与水盐调节，而血管紧张素和醛固酮是调控水盐平衡的主要激素。食物中钠的吸收主要发生在胃肠道，胃肠道是否能够感知体内钠的水平并产生信号进而调节中枢系统影响对钠的摄入，这一问题此前还没有答案。香港大学邹国昌、暨南大学张力和师玲玲团队近日在Science Advances发表文章，揭示了结肠感知钠的缺乏分泌肠促胰液素作用于下丘脑孤束核增强对盐的摄入的新机制，证实了动物体内存在一个此前未被认识的肠-脑轴介导的内分泌-神经调控钠稳态通路，为理解钠摄入的稳态控制和纠正体内水盐平衡提供了新的见解。（@芥末）

肠道菌群代谢物影响饱腹感和能量摄入（综述）

Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:10.586]

① 菌群代谢产物SCFAs刺激肠内分泌细胞释放肠源性饱腹激素，加强肠道屏障，诱导肠道免疫信号（IIS）抗炎作用，通过改变IIS刺激迷走传入神经，并通过循环直达大脑；② 进入循环的SCFAs刺激脂肪组织释放瘦素，减少胃饥饿素释放；③ 神经活性代谢物通过迷走神经传入信号影响肠道运动、免疫和屏障功能，IIS通过迷走神经影响肠-脑轴；④ 细菌化合物通过迷走神经发出信号，与肠道免疫系统和屏障功能相互作用并进入循环，影响饱腹激素的释放。

Influence of the gut microbiota on satiety signaling
03-03, doi: 10.1016/j.tem.2023.02.003

【主编评语】肠道菌群与饱腹感和能量摄入调节之间存在紧密联系，然而，这种联系主要建立在动物和体外研究中，对于菌群代谢产物在人群实验中的作用仍不清楚。荷兰马斯特里赫特大学医学中心团队在Trends in Endocrinology and Metabolism发表最新综述，聚焦菌群代谢产物短链脂肪酸、神经活性代谢物和细菌化合物，探讨了饱腹感和肠道菌群之间的关系。此外，通过外源补充益生元增加肠道菌群代谢产物，研究肠道菌群改变和饱腹感信号之间的联系。（@RZN）

国内团队：鱼油通或能改善脆性X综合征的自闭症行为和肠道稳态

Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]

① 敲除Fmr1导致小鼠肠道菌群失调和肠道炎症，肠菌中疣微菌门丰度低，毛螺菌、普雷沃氏菌科等7种菌属更富集，血清脂多糖水平上升；② 喂养鱼油(FO)提供ω -3 PUFAs，减少肠道炎症，增加幼年小鼠结肠中TJP3的mRNA和蛋白水平；③ Fmr1敲除小鼠中，FO喂养组粪菌移植至无FO摄入组，后者肠道中阿克曼氏菌和戈登氏杆菌丰度上升，改善肠道稳态和自闭症行为；④ 生命早期补充ω -3 PUFAs可恢复脆性X综合征小鼠的肠道菌群平衡，改善认知功能障碍。

Dietary fish oil improves autistic behaviors and gut homeostasis by altering the gut microbial composition in a mouse model of fragile X syndrome
02-28, doi: 10.1016/j.bbi.2023.02.019

【主编评语】脆性X综合征（FXS）是最常见的遗传性智力残疾，由缺乏FMRP蛋白引起。患有神经发育障碍的患者经常会出现胃肠道问题，这些问题主要与肠道微生物失调、炎症和肠道通透性增加有关。Omega-3多不饱和脂肪酸（Omega-3 PUFA）或对神经系统疾病具有潜在的治疗作用。北京科技大学的潘皎和天津中医药大学的Li Yue合作在Brain Behavior and Immunity发表文章，ω-3 PUFA通过抑制肠道微生物群失调，改善了FMRP缺陷小鼠的自闭症行为和肠道稳态，从而为青少年FXS治疗提供了一种新的治疗方法。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，阿当，阿童木，DM，芥末

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