房静远等Cell子刊：具核梭杆菌产物，让肠癌免疫治疗失效！ | 热心肠日报

今天是第2519期日报。

房静远+陈萦晅Cell子刊：具核梭杆菌产生琥珀酸，让大肠癌抵抗免疫治疗

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 对免疫疗法不应答的转移性结直肠癌患者中，具核梭杆菌（Fn）丰度较高，血清琥珀酸水平增加；② 小鼠中，Fn通过其代谢物琥珀酸让肿瘤对抗PD-1单克隆抗体（mAb）变得不敏感；③ 机制上，Fn产生的琥珀酸抑制了cGAS-IFNβ通路，使肿瘤中的趋化因子CCL5和CXCL10水平降低，从而限制CD8+T细胞向肿瘤微环境迁移，抑制抗肿瘤反应；④ 用抗生素甲硝唑治疗可减少肠道的Fn含量，进而降低血清琥珀酸水平，使小鼠肿瘤对免疫疗法重新敏感。

Fusobacterium nucleatum-derived succinic acid induces tumor resistance to immunotherapy in colorectal cancer
04-30, doi: 10.1016/j.chom.2023.04.010

【主编评语】抗PD-1单克隆抗体（mAb）免疫检查点阻断疗法可用于治疗结直肠癌（CRC），但在一些患者中没有明显疗效。上海交通大学附属仁济医院的房静远、陈萦晅与团队在Cell Host and Microbe发表的一项最新研究发现，与CRC有关的具核梭杆菌能通过其代谢产物琥珀酸损害CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫，从而降低CRC对抗PD-1 mAb的敏感性。这些发现为CRC中的菌群-代谢物-免疫互作提供了新见解，也为改善免疫治疗提供了新的潜在干预策略。（@mildbreeze）

Nature Reviews：一文读懂早发性结直肠癌（综述）

Nature Reviews Disease Primers[IF:65.038]

① 预计到2030年，YO-CRC占结肠癌的11%和直肠癌的23%，趋势适用于不同地区和性别；② YO-CRC的风险因素包括性别、种族、生活方式、饮食、肥胖、糖尿病、抗生素、肠道菌群等，约20%的YO-CRC由遗传因素导致；③ WNT/β-catenin、KRAS、TP53、BRAF、NRAS等信号通路参与YO-CRC的发生发展；④ 因缺乏筛查，YO-CRC患者常被诊断为晚期，应对Lynch综合征、家族性腺瘤息肉患者进行监测；⑤ 对YO-CRC患者的管理需考虑长期治疗相关并发症及生活质量。

Young-onset colorectal cancer
04-27, doi: 10.1038/s41572-023-00432-7

【主编评语】Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇综述，从流行病学数据、发病机制、诊断、筛查及预防、管理、生活质量等多个方面，对早发性结直肠癌（YO-CRC）进行了详细介绍。（@aluba）

曹崟等：早发性结直肠癌或增加产妇的先兆子痫、剖腹产及早产风险

EClinicalMedicine[IF:17.033]

① 纳入瑞典1992-2019年间149名早发性结直肠癌女性生育的207名新生儿，及1015名无结直肠癌女性生育的1019名新生儿，研究产妇及妊娠结局；② 相比于无结直肠癌女性，早发性结直肠癌女性的先兆子痫、剖腹产及紧急剖腹产的风险分别增加152%、43%及79%；③ 母亲的早发性结直肠癌病史与后代早产有关，尤其是医学指示性早产的风险增加348%；④ 早发性结直肠癌女性的后代的先天畸形及小胎龄儿的风险无显著变化。

Pregnancy and neonatal outcomes among women with early-onset colorectal cancer: a nationwide case–control study
04-13, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101963

【主编评语】圣路易斯华盛顿大学曹崟与团队在EClinicalMedicine上发表的一项病例-对照研究，纳入149名早发性结直肠癌女性生育的207名新生儿，及1015名无结直肠癌女性生育的1019名新生儿，发现早发性结直肠癌与先兆子痫、剖腹产、紧急剖腹产、医学指示性早产的风险增加相关。（@aluba）

曹崟等JAMA子刊：剖宫产或使女性后代更易患早发性大肠癌

JAMA Network Open[IF:13.353]

① 纳入瑞典全国性队列中564里早发性结直肠癌（CRC）患者（平均32.9岁，50.4%为男性），另纳入2180例匹配的健康对照，将参与者与其出生记录关联，总结分娩方式与早发性CRC风险的关系；② CRC患者和对照中各有55例、509例采用剖宫产出生，考虑孕产妇和妊娠因素进行多变量调整后，总体人群中剖宫产使早发性CRC风险增加28%，但不显著；③ 按性别看，剖宫产分娩使女性后代早发性CRC风险显著增加62%，但与男性后代早发性CRC风险无关。

Evaluation of Birth by Cesarean Delivery and Development of Early-Onset Colorectal Cancer
04-27, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.10316

【主编评语】数十年来，剖宫产分娩比例逐渐升高，而且有证据表明剖宫产或通过影响胎儿的肠道菌群而对后代健康产生长期影响。结直肠癌（CRC）与肠道菌群失调有关，且早发性CRC的发病率在多个国家不断上升。那么剖宫产分娩与后代早发性CRC风险之间是否存在流行病学上的关系呢？近日，圣路易斯华盛顿大学曹崟团队与瑞典卡罗林斯卡学院研究人员合作在JAMA Network Open发表研究文章，在瑞典全国性的基于人群的病例对照研究中发现，虽然剖宫产分娩与人群总体的早发性CRC无关，但可增加女性后代的早发性CRC风险。（@芥末）

女性患者或对结肠癌有更好的免疫反应

International Journal of Surgery[IF:13.4]

① 对7项研究进行荟萃分析，未发现结直肠癌（CRC）微环境中PD-L1水平存在性别间差异；② 分析TCGA的CRC数据，男性较女性有更高的SYNE1和RYR2突变频率，与T细胞活化基因低表达有关；③ 检测514例未治疗的早期CRC患者的癌旁粘膜，女性患者的PD-L1表达更高，且有较高数量的活化CD4+Th1细胞和更好的总体生存率；④ 检测105例接受新辅助治疗的晚期CRC患者的癌旁组织，女性患者具有更多的作为抗原呈递细胞的CD86+上皮细胞和活化的CD8+细胞毒性T细胞。

IMMUNOREACT 5: female patients with rectal cancer have better immune editing mechanisms than male patients – a cohort study
02-16, doi: 10.1097/JS9.0000000000000214

【主编评语】男性的结直肠癌（CRC）发病率高于女性，且女性晚期CRC患者的存活率高于男性。肿瘤微环境是影响CRC进展的重要因素，影响免疫细胞对肿瘤的杀伤也很大程度上决定了免疫治疗对肿瘤的效果。动物研究表明雌激素可影响雌性小鼠子宫和乳腺肿瘤中PD-L1水平，但是关于CRC肿瘤微环境在两性间差异的研究相对有限。意大利帕多瓦大学研究人员近日在International Journal of Surgery发表文章，综合荟萃分析、TGCA数据分析和IMMUNOREACT队列研究结果，发现与男性相比，女性CRC患者对肿瘤有潜在的更好的免疫反应，表明在确定CRC患者的治疗策略或进行预后预测时，应当考虑性别差异。（@芥末）

KRAS突变男性结直肠癌患者铁死亡减少

Redox Biology[IF:10.787]

① 从CRC患者获得161个肿瘤和39个正常结肠组织的非靶向代谢组学数据，只有男性患者，KRAS突变的肿瘤中抑制铁死亡的途径发生改变，包括谷胱甘肽生物合成、转硫活性和甲硫氨酸代谢；② 另一个CRC患者队列显示，铁死亡相关基因因性别和KRAS状态而具有差异；③ 仅在男性患者中，KRAS突变型肿瘤与较差的5年OS相关；④ 仅在男性KRAS突变CRC患者中，高表达GPX4、FTH1、FTL（抑制铁死亡）与较差的5年总体生存期（OS）相关，低表达ACSL4与更差的OS有关。

Discovery of decreased ferroptosis in male colorectal cancer patients with KRAS mutations
04-14, doi: 10.1016/j.redox.2023.102699

【主编评语】Redox Biology近期发表的文章，发现男性结直肠癌（CRC）且KRAS突变的肿瘤中铁死亡被抑制，且抑制铁死亡的相关基因表达改变与这些患者的不良结局有关，提示铁死亡或是治疗这类患者的潜在靶点。（@章台柳）

Nature子刊：NF-κB稳定ITF2蛋白防止结肠炎相关癌症的发生

Nature Communications[IF:17.694]

① 炎症条件增加了体外和体内ITF2和p65的表达，ITF2和p65表现出正相关；② 过表达p65通过干扰Parkin与ITF2的结合来稳定ITF2蛋白水平，Parkin作为ITF2泛素化的E3泛素连接酶；③ 更具体地说，p65的C末端与ITF2的N末端结合并抑制泛素化，从而促进ITF2的稳定；④ 肠上皮特异性缺失ITF2促进p65的核移位，从而增加结肠炎相关的肿瘤发生；⑤ NF-κB活性在腺瘤阶段已经上调，并在癌症阶段随着ITF2的抑制（癌组织中ITF2的上调现象消失）而进一步激活。

Protein stabilization of ITF2 by NF-κB prevents colitis-associated cancer development
04-25, doi: 10.1038/s41467-023-38080-w

【主编评语】慢性结肠炎症是癌症的一个特征，与肿瘤发生密切相关，但其潜在的分子机制尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，发现肠上皮ITF2由p65稳定，并在NF-κB活化的调节中发挥关键作用。p65通过干扰与Parkin的相互作用与ITF2结合，并通过阻断泛素化抑制ITF2降解，泛素化反过来下调NF-κB下游基因并抑制CAC进展。（@章台柳）

国内团队：GDH1维持HIF-1α的稳定性，促进缺氧条件下结直肠癌的发生

EMBO Journal[IF:14.012]

① 谷氨酸脱氢酶1（GDH1）在低氧条件下调节结直肠癌（CRC）细胞存活；② GDH1缺乏对CRC的发生具有抑制作用，并且在缺氧的情况下也会损害HIF-1α的稳定性；③ 缺氧诱导p300招募到GDH1，促进其在K503和K527的乙酰化，K527乙酰化诱导其与EGLN1/HIF-1α形成复合物，而K503乙酰化增强其对αKG的亲和力，并使用其产生谷氨酸；④ aKG是常氧下GDH1的产物，但缺氧逆转GDH1酶活性和EGLN1/HIF-1α对αKG的消耗，增加HIF-1α的稳定性并促进CRC的进展。

Glutamate dehydrogenase1 supports HIF-1α stability to promote colorectal tumorigenesis under hypoxia
04-24, doi: 10.15252/embj.2022112675

【主编评语】广州大学的王雄军、喻华和中山大学的何伟玲与团队在EMBO Journal发表文章，使用靶向163个脱氢酶编码基因的siRNAs，发现谷氨酸脱氢酶1（GDH1）在低氧条件下调节结直肠癌（CRC）细胞存活。一旦细胞遭受缺氧应激，GDH1通过p300乙酰化后靶向EGLN1/HIF1α复合物，调节HIF1α的稳定性，促进CRC发生。临床上，缺氧调节的GDH1-AcK503/527可以用作CRC进展的生物标志物，并且是CRC治疗的潜在靶点。（@章台柳）

Science子刊：MMP-2/TYRO3/BRD3轴促进结直肠癌的转移

Science Advances[IF:14.957]

① 核TYRO3的表达水平与结直肠癌（CRC）恶性肿瘤呈正相关，并通过其C末端氨基酸的核易位促进CRC转移；② 核TYRO3的促转移功能依赖于自身的激酶活性和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的切割，不依赖于配体的结合；③ 赖氨酸乙酰化阅读蛋白BRD3可作为核TYRO3的底物，TYRO3磷酸化的BRD3可调节参与抗细胞凋亡和上皮-间充质转化的基因表达；④ 靶向MMP-2或BRD3可消除类器官培养和原位小鼠模型中核TYRO3诱导的耐药性和转移，改善CRC恶性肿瘤。

Targeting BRD3 eradicates nuclear TYRO3-induced colorectal cancer metastasis
04-12, doi: 10.1126/sciadv.ade3422

【主编评语】Science Advances近期发表的文章，揭示出MMP-2/TYRO3/BRD3轴促进结直肠癌（CRC）的转移，阻断这种信号级联或是改善CRC恶性肿瘤的潜在方法。（@章台柳）

粘膜暴露设备+CADe可增加结肠镜检查的腺瘤检出率

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入1316名接受结肠镜检查的受试者，660名进行CADe+粘膜暴露装置（ECV组），656名仅进行CADe（对照组）；② 与对照组相比，ECV组的腺瘤检出率显著增加5.6%（49.6% vs. 44.0%）；③ 与对照组相比，ECV组在每次结肠镜检查中检测到的腺瘤数目显著增加（0.94 vs. 0.74）；④ 两组在检测高级别腺瘤和锯齿状病变方面无显著差异；⑤ 两组在退镜时间和接受不必要的息肉切除比例方面无显著差异。

Combination of mucosa-exposure device and computer-aided detection for Adenoma Detection during Colonoscopy: a randomized trial
04-14, doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.237

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项随机试验，在1316名接受结肠镜检查的受试者中，相比于单独的计算机辅助检测（CADe），CADe结合粘膜暴露设备（Endocuff Vision，一种粘膜增强视觉化设备）可显著增加腺瘤检出率。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，DM，XLyasby，芥末，章台柳，Jack Chen

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