【模板】生物标记研究是临床科研最常做的课题，结果实在没有新意怎么办？

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前言：

本次我们继续以康奈尔大学的一项在研基金及发表的12篇为例进行解读，主题为“如何确认疾病预后因素及其干预”。

本期是第6篇推文，论文题目是“Heart Rate Variability as a Biomarker of Neurocardiogenic Injury after Subarachnoid Hemorrhage（心率变异性作为蛛网膜下腔出血后神经心源性损伤的生物标志物）”；与之前的5篇论文都发表在Stroke杂志不一样，这篇论文只是发表在Neurocritical Care杂志（影响因子：2.72分）。

检索“(Heart Rate[Title]) AND (Subarachnoid Hemorrhage[Title])”，看到之前已经有了7篇论文。而本研究的病例数和研究内容，较前也没有优势和创新，如何还能得以发表？

这篇论文可以作为生物标记物研究的范文，尤其值得在结果没有新意时借鉴。

本主题之前的5篇系列推文可以在文末找到。

蛛网膜下腔出血后神经心源性损伤

（蛛网膜下腔出血的神经源性心脏损伤。图源：intechopen）

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）患者通过心脏交感神经末梢过度释放儿茶酚胺的神经介导过程存在神经心源性损伤（neurocardiogenic Injury, NCI）的风险。

心肌坏死伴随着与冠状动脉功能不全无关的心肌酶的释放而发生。

大量文献表明，心率变异性（Heart Rate Variability, HRV）测量可能在分类各种疾病类型的结果方面发挥作用，包括败血症、中风、创伤和其他疾病，在对有无蛛网膜下腔出血的受试者进行的小型研究中，发现随时间变化的HRV指标与神经源性心肌顿抑（neurogenic stunned myocardium, NSM）相关。

本研究探讨心率变异性指标是否可用于检测神经心源性损伤。

课题的设计和主要结果

我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。

1，课题设计

这项研究的设计非常非常简单，如下面的流程图所示。

归纳本研究的主要研究方法如下：

1）受试者纳入标准：

受试者纳入标准：

连续入院神经重症监护室（NICU）的SAH患者被前瞻性纳入一项观察性队列研究，旨在确定继发性损伤和不良预后的新危险因素。

入选标准为动脉瘤破裂后继发于蛛网膜下腔出血（夹闭或盘绕），排除了继发于中脑周围出血、外伤、动静脉畸形的SAH患者、年龄<18岁的患者或初次经胸超声心动图上射血分数降低的充血性心力衰竭病史（仅1例）。

2）心脏测试和数据收集：

所有患者入院时均进行心电图和cTI检查；收集基本的人口统计学和临床信息（表1）。

(原文表1，有无NCI的SAH患者的特征。通常是临床论文的第一张表)

3）统计分析：

详细而严谨的统计分析是临床研究的特点和亮点，也是区别高质量和低质量论文最大的区别之一。

所以这边我们做相对详细的描述。

分类变量的频率比较采用Fisher精确检验；非参数Mann-WhitneyU检验对连续变量进行两组比较。

其中，心率变异性分析仅限于心电图数据的非重叠300秒（5分钟）时段，各种时域和频域方法用于量化心率变异性。时域测量包括正常R-R间期平均值（MNN）、层间间期标准差（SDNN）、层间间期变异系数（HR变异系数）、层间间期连续差均方根（RMSSD）和庞加莱图统计（SD1、SD2及其比率）。频域测量包括标准化低频（LF）功率、标准化高频（HF）功率和LF/HF比值。去趋势波动分析（DFA）是一种非线性技术，用于量化非平稳生理时间序列数据中的长期相关行为。 

作者建立了纵向多层次线性回归模型，显示HRV是否在组间不同（NCI+/NCI−), 以及HRV轨迹的形状是否随时间变化。

此外，作者还利用了集成机器学习方法，并通过五重交叉验证来调整模型参数并报告准确性，利用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）对所有分类器进行了判别评价，并计算了精确回忆曲线和混淆矩阵，以显示总体正确分类率。

特别需要说明的是，设计人体的研究，都需要有所在机构的伦理批件，并且说明受试者是否签有知情同意。

2，主要结果

1）首先，作者对有无NCI的SAH患者的人口统计学和临床特征进行分析（表1），并对常见的生命体征数据分布进行分析（图1）。

图1. 常见生命体征数据分布分析

2）随后，作者使用多水平线性回归模型来解释每个受试者在一段时间内的重复测量，分析HRV测量与NCI之间的相关性（表2和图2）。

表2. 纵向多级线性回归结果

图2. NCI组之间的HRV测度差异和随时间的变化

3）机器学习方法被用来确定这些HRV量度对NCI进行分类的能力（图3）。

图3. 五个不同分类器的性能以及与之相关的特征权重

Hanson解读

鉴于国家自然科学基金开始资助临床研究项目，所以我们最近在通过分享经典科研项目，学习卓越的课题设计和论文撰写思路，包括课题摘要和课题对应的文章。

这系列推文收录在“课题设计和基金申请”专题中。

之所以解析这篇论文，是因为这篇论文仍然有以下特点：

• 临床医生即可以完成；

• 作者做的是很老旧的课题；

• 通过统计处理，做出了创新点。

这篇论文既可以作为独立的一篇临床SCI论文模板，也是整个临床科研课题的一个组成部分。

1. 简单总结本研究的主要结论

• HRV测量与NCI标记有显著相关性，使用HRV测量特征的机器学习方法可以对发生NCI的SAH患者进行分类。

2. 研究优势：

在对前瞻性收集的观察队列患者数据的分析中，该研究发现蛛网膜下腔出血患者的心率变异性指标显著受NCI的影响。

这在当时是人类对SAH合并NCI患者HRV的最大研究，也是唯一一个使用机器学习方法对NCI进行分类的研究。

另外，详细而严谨的统计分析成为本研究的亮点。既是区别高质量和低质量论文最大的区别之一，更是在没有创新性的课题设计中找到创新结果的重要策略。

3. 创新性不足的研究如何满足审稿人苛刻的要求？

选题重要、方法学严谨可靠、认真回复审稿人意见，是论文得以发表的三个关键。

对于临床研究，课题设计太容易被抓到纰漏。

我们在这篇论文的最后，看到作者列出了本研究存在4个局限性。显示了作者投稿及与审稿人交流中的智慧：如果无法解决审稿人的意见，就列入到局限性及进一步研究方向中。 

这些局限性也是其他研究者的切入点。

1）对NCI的诊断没有共识定义，作者为NCI使用的标准也没有得到验证，这限制了对发现的立即概括；

2）虽然NCI的严格定义需要排除冠状动脉疾病，但在临床上，这一点证明是不现实的，因为SAH患者通常不稳定，无法接受冠状动脉插管或符合抗凝条件；

3）临床诊断时，HRV存在着需要克服的挑战，包括院内采集的心电信号内固有的噪声和人工制品的影响，缺乏特异性，缺乏“正常”或阈值，学科间变异性高，对标准生理干预的不可预测反应。

4）前瞻性收集的数据中没有包括影响自主神经张力的其他因素（即镇静药物的精确剂量）。

4. 科研启发

从这篇论文中，我主要学到了以下两点：

1）如何在论文中阐述临床研究中的不足。这是临床研究常见的问题。设计不严谨、没法做好对照、样本收集中的差异、数据的质量等等。以及本文面临的问题：研究的疾病没有明确的定义。

2）如何在选题没有创新性的情况下，做出创新性结果。

这项研究在统计学方法中最亮眼的一点在于使用了机器学习的方法，利用机器学习的方法可以将分析范围扩大到更大的数据集，此外，也正如文中提到这也是唯一一个使用机器学习方法对NCI进行分类的研究，如果在选题方面缺乏新颖度的条件下，在统计方法有亮点也可以提升文章品质。

好了，今天的分享就到这里；希望对您有所启发。也许您很快就可以做出针对您研究疾病的分析。

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编辑：Henry，微信号：Healsan；作者：Dr. Qi；点评：Mark。

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