【NEJM】新冠疫苗的抗原设计要点
2021年6月7日，新英格兰医学杂志（NEJM）发表了德国Bonn大学的重要综述，总结了新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 疫苗的抗原设计要点。
我知道关注我的不少朋友是进行抗原设计或者疫苗开发的，因此也收到过很多相关的问题。我比较侧重免疫，而不精通生化，因此这篇文章可以解释我和许多朋友关于SARS-CoV-2 S蛋白结构设计的诸多困惑。
故特别推荐。
我经常强调，稳定融合前构象对于COVID-19疫苗设计的关键性作用，由图中可以看出融合前和融合后构象S蛋白的巨大差异，两者几乎是两个不同蛋白，因此说S-2P结构设计是一个重要的COVID-19疫苗抗原设计里程碑；这也是BNT162b2等疫苗十分成功的重要因素之一。另外一个要点是如何最大程度稳定RBD的上行构象，以最大程度暴露S蛋白开放性结构，从而增加其抗原性。
（图源：NEJM）
因为辉瑞和Moderna的mRNA新冠疫苗率先上市，所以每次谈到疫苗保护力高，就认为是因为是mRNA疫苗。
反复强调过（可能还需要持续强调），mRNA只是个载体，它不是疫苗高度有效的必要条件；而辉瑞/BioNTech或者Moderna疫苗高度有效的最主要原因是：
1）选择了固定的融合前构象S抗原；
2）有LNP保护这一抗原并保证有效投递。
Novavax的疫苗不是个mRNA疫苗，而是个应用了传统技术重组蛋白质亚单位疫苗，因为它满足了上面的两点，因此在临床试验中也高度有效。目前满足了上面两点的3个疫苗BNT162b2，mRNA-1273和NVX‑CoV2373对野生型SARS-CoV-2保护力分别为95%，94%和96%。
强生疫苗虽然选用了融合前构象S抗原S-2P序列，但没有LNP，而是选择了Ad26腺病毒载体。Ad26腺病毒载体本身可能影响了表达蛋白的抗原质量；另外，Ad26的体内生物分布和抗腺病毒载体的预测免疫都可能对这一疫苗的免疫原性产生了负面影响。而且强生的Ad26腺病毒载体虽然是复制缺陷型载体，但是因为初次免疫后会产生针对载体的免疫反应，因此不能进行第二次接种（加强接种），这也大大影响了强生疫苗的保护力。
德国CureVac公司的mRNA疫苗则因为使用了无修饰mRNA载体。mRNA本身降解极快，这是一个基本生物学常识。辉瑞和Moderna的mRNA疫苗通过延长3’ Poly(A)和用m1Ψ修饰mRNA以延长其半衰期，但这个疫苗载体依然降解很快，瞬时翻译完蛋白质往往就会被代谢掉，因此才需要在接种一次后3-4周迅速接种第二次；而且第二次接种同样满足了初免-加强的疫苗接种规范。这些修饰不仅决定了mRNA载体的稳定性，而且决定其DC嗜性和诱导的信号通路。如果mRNA载体本身激活了强烈的TLR/RIG-I信号，它的作用就不是载体而是佐剂了，这样大量载体可能在表达之前被细胞清除。这一点还是可以从CureVac疫苗诱导产生的中和抗体可以窥得一斑。
也正是如此，2021年4月9日，美国最知名病毒研究专家，美国国立卫生研究院（NIH）过敏和传染病研究所所长福奇博士（Dr. Fauci）在Science杂志头版撰写了编者按"The story behind COVID-19 vaccines"，总结了COVID-19 mRNA疫苗的主要两组开发者；他们正是分别研究脂质纳米颗粒（LNP）载体和S构象抗原这两个关键部分组成。
既往推文
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