如何有效开发新型的氢转移催化剂？

图片来源：参考文献^[1]

导读

氮杂环磷氢化合物是一类新兴的氢转移催化剂，近几年来被广泛的应用在了许多不饱和化合物的催化还原中。但是，随着该领域的快速发展，由于研究者对其结构与反应活性间构效关系方面知识的匮乏，使得开发新型的催化剂以及氢转移反应变得无理可依、无据可循，普遍使用的是试错的方法，从而造成了资源的大量浪费。面对这一科学问题，我们通过物理有机的研究手段，首次为该领域提供了实验参考。

本文将介绍氮杂环磷氢转移活性相关的研究，总字数3379，阅读约11分钟。

作者简介

仉晶晶，清华大学2020年研究生特等奖学金候选人，清华大学化学系2016级博士生，师从程津培教授，主要研究方向为物理有机化学。

主要学术贡献

我们的主要研究在于，测定了氮杂环磷氢试剂的亲核反应活性标度，揭示了其超强的负氢反应活性。然后通过相关氢转移的热力学参数的测定，首次发现了它作为超强电子给体前驱体这一反应活性。随后，我们成功将这一反应特性应用到有机合成中，进行了一系列惰性化学键的活化。

1.前言

有机负氢化合物是一类重要的还原试剂，广泛地存在于自然界、有机合成、化工生产过程中。受自然系统中磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）的启发，许多非金属有机负氢试剂被相继开发报道。近几年来，磷氢键（P-H）相关的化学研究受到了科研同仁的广泛关注。不同于传统磷氢键的极性（异裂释放出质子），2-H-1,3,2-diazaphospholene独特的二氮杂磷杂环戊烯骨架使其表现出超强的释放负氢离子的活性。这一“反转”的反应活性为磷氢键化学带来了全新的发展方向和应用前景。人们利用其超强的负氢性（super-hydricity）来还原一系列较为惰性的底物。同时，结构类似的手性磷氢类负氢试剂在不对称催化反应中也实现了较高的立体选择性控制。

随着这一领域近二十年的快速发展，合成化学家们开发出结构及反应活性多样的氮杂环磷氢试剂（图 1），并通过催还循环圈的巧妙设计，使用相对廉价的一些终端还原剂，将该类试剂作为高效催化剂应用在了醛酮、亚胺、α,β-不饱和酯、二氧化碳和吡啶等化合物的还原中（图 1）。在这些催化反应中，磷氢键能否断裂和再生，也就是磷氢键的反应活性是控制还原反应能否进行的关键因素。但非常遗憾的是，对于该类磷氢试剂反应活性的相关物理有机研究却远远滞后于相应合成新方法的发展。由于对该类试剂结构与反应活性的关系不明确，使得开发新型还原反应和设计新型的负氢试剂没有较好的理论参考，从而大大限制了该领域的快速发展。同时，该类磷氢试剂在目前的应用中也仅仅局限在了它的负氢还原能力，比较单一，对于其他的潜在氢转移的反应活性以及合成应用仍一片空白。因此，对该类磷氢试剂定量反应活性参数的测定以及构效关系的分析是非常必要且紧迫的。更为重要的是，相关键能参数能够作为探针为开发全新的反应活性提供重要的理论支撑。

图1. a) 常用的氮杂环磷氢试剂。b) 氮杂环磷氢试剂在催化还原不饱和化合物中的应用。(图片来源：National Science Review, 2020, DOI: 10.1093/nsr/nwaa253)

2. 氮杂环磷氢化合物的相关研究

针对以上科学问题，我们课题组进行了如下尝试：

01

氮杂环磷氢化合物负氢反应活性的

标定及合成应用

首先，我们通过动力学方法，对一系列经典的氮杂环磷氢类负氢试剂的亲核参数（N和sN）进行了系统测定（图 2）。我们应用Mayr动力学方程logk2 = sN(N + E)（N为亲核参数，sN为亲核敏感性参数，E为亲电参数），选择一系列标准亲电试剂，测定该类磷氢试剂与标准亲电试剂间负氢转移反应的二级速率常数k2，进而得到相应的亲核参数N和sN。这些亲核参数（N : 25.54 ~ 13.5）表明该类负氢试剂具有很强的给负氢能力。尤其是化合物2-H-1,3,2-diazaphospholene，它的亲核参数N为25.54，是目前为止Mayr方程测定过的活性最强的非金属负氢试剂。它能够快速还原较为惰性的极性不饱和双键。结构分析表明该化合物的超强的给负氢能力主要源自于给出负氢之后的磷正离子的芳香稳定化作用。同时，这些亲核参数被进一步应用于预测磷氢试剂参与的负氢转移反应的速率以及反应的可行性。该工作为新型磷氢负氢试剂的设计和相关还原反应的开发提供了可靠的理论指导。

图 2. 氮杂环磷氢化合物负氢反应活性的测定。（图片来源：Angewandte Chemie International Edition 2019, 58, 5983-5987.）

02

氮杂环磷氢化合物作为氢转移试剂及电子给体的相关热力学，动力学以及合成应用研究

氢转移过程在合成化学及相关领域扮演着重要的角色。它的转移途径主要分为三种：负氢转移、氢原子转移以及质子转移。在热力学方面，这些转移途径主要受化合物含氢化学键相关键能的影响(负氢异裂能ΔGH-、均裂能BDFE和酸度pKa)，同时，也可以通过对转移过程速率的测量来进行相关动力学活性的分析。由于化学键极性的影响，发展一种新型的、无过渡金属参与的，并且使其同时具备三种氢转移能力的小分子试剂是非常具有挑战性的，但也是非常有研究价值的，这种化合物由于其多样的反应活性，在合成上具有非常大的潜力。

基于氮杂环磷氢试剂的负氢亲核参数的测定以及相关的构效关系分析，我们设计合成了一种新型的萘并的氮杂环磷氢试剂，并且通过它与不同氢受体反应的产物分析，展示了它作为多种氢转移试剂的潜力（图 3）。我们通过实验以及相关的热力学循环测定推导了它的磷氢键的负氢异裂能和均裂能，揭示了它中等的给负氢以及氢原子的能力。在强碱叔丁醇钾的作用下，磷氢键与溶剂氘代乙腈的碳氘键发生质子交换证实了该氮杂环磷氢试剂的质子反应活性。在动力学测试中，该磷氢试剂与酚氧自由基的氢原子转移过程展示出非常大的同位素效应，并且通过变温动力学实验揭示了该过程的隧穿效应。值得一提的是，该化合物是继三苯甲烷类似物之后，鲜有的能够同时具有三种氢转移能力并且相关反应活性已被系统研究的小分子化合物。

通过对这些氢转移过程键能的分析，我们使用该化合物及其对比化合物的不同氢转移过程设计并进行了一系列的应用尝试，实现了吡啶的催化还原和氮杂环磷二聚体以及氘代底物的简便合成。同时，它们的磷自由基具有非常负的氧化电位预示着其超强的给电子能力，而这一惊喜的反应活性被成功应用到了芳基卤化物的脱卤氢化反应中。

该项研究揭示了氮杂环磷氢试剂作为被熟知的负氢给体之外其他的氢转移能力，同时展示了它作为中性超强电子给体前驱体的这一重要反应活性，通过一些实例初步探索了这些反应活性在合成中的应用潜力。在后续的工作中，我们将这些独特的反应活性应用到更多的合成反应中。

图 3. 氮杂环磷氢作为氢转移试剂及电子给体。

（图片来源：Chemical Science 2020, 11, 3672-3679.）

03

氮杂环磷氢在脱卤氢化反应中的应用研究

通过上述键能参数的测定，我们首次揭示了氮杂环磷自由基试剂是一类超强电子给体，可以说是目前为止最强的中性小分子电子给体。这种超强的电子还原能力在活化惰性化学键上具有较大的应用潜力。因此，我们使用偶氮二异丁腈(AIBN)作为自由基反应的引发剂，应用这一优秀的反应活性成功实现了芳基碳溴键的活化，该反应具有较高的反应活性和广谱的底物适用范围（图 4）。同时，我们还应用自由基的串联反应，在该反应条件下实现了一系列杂环化合物的合成。值得一提的是，在该反应中，氮杂环磷氢既是氢原子给体又是电子给体，表观上也是给出一个负氢离子。但是，当缺少自由基引发剂AIBN时，该反应失去反应活性，这也就表明，负氢转移机理在反应中具有难以逾越的能垒，而电子转移机理成功避免了这一障碍。由此可见，机理调控对于反应具有重大意义，不仅能够调控反应发生的路径，还能影响反应的发生与否。

图 4. 氮杂环磷氢参与的脱卤氢化反应。

（图片来源：Chemical Science 2020, 11, 4786-4790.）

04

氮杂环磷氢在催化碳氧键活化中的应用研究

碳氧键的活化在一些糖类大分子和木质素的降解中有很多用途，因此，碳氧键的高效化学选择性活化一直是科学家们不断挑战的难题。我们利用氮杂环磷氢试剂，通过反应机理的调控（一步负氢转移和氢原子-电子转移）成功对α-取代的芳基酮化合物实现了化学选择性的碳氧键活化（图 5）。值得一提的是，我们通过较为廉价的终端还原剂频哪醇硼烷的加入成功实现了氮杂环磷氢催化剂的再生，降低了反应的成本。该反应具有很好的官能团兼容性和底物普适性。同时，在该反应条件下还可以进行羧酸的脱保护，解决了体系强酸和强碱不兼容的问题。

图 5. 氮杂环磷氢参与的催化碳氧键活化。

（图片来源：Chemical Science 2020, 11, 8476-8481.）

3. 结语

总结一下，我们通过物理有机的研究手段，以氮杂环磷氢试剂作为研究目标，实现了其负氢反应活性标度的建立，揭示了它们超强的给负氢能力；随后，通过构效关系分析设计了新型的磷氢试剂并对它的三种不同氢转移过程的相关热力学以及动力学过程进行了系统研究，展示了它多样的反应活性和合成应用潜力，打破了这类试剂反应活性的局限；最后，通过反应路径的调控，利用其超强的给电子活性实现了芳基卤化物的脱卤反应以及催化碳氧键活化。

最后，我们希望这种以物理有机化学为主要驱动的研究能够为大家的研究带来一些启发。用参数理解反应并指导反应，能够为化学带来别样的精彩。

参考文献

[1] Jingjing Zhang, Jin-Dong Yang, Jin-Pei Cheng, National Science Review, 2020, DOI: 10.1093/nsr/nwaa253.

[2] Jingjing Zhang, Jin-Dong Yang, Jin-Pei Cheng, Angewandte Chemie International Edition 2019, 58, 5983-5987.

[3] Jingjing Zhang, Jin-Dong Yang, Jin-Pei Cheng, Chemical Science 2020, 11, 3672-3679.

[4] Jingjing Zhang, Jin-Dong Yang, Jin-Pei Cheng, Chemical Science 2020, 11, 4786-4790.

[5] Jingjing Zhang, Jin-Dong Yang, Jin-Pei Cheng, Chemical Science 2020, 11, 8476-8481.

文稿｜仉晶晶

编辑 | 赵若时 李艳文 邱雨浩

高松龄 周圣钧

审核｜赵   鑫 张可人