你买到的药是如何通过审批的？

导读

每年，全球数以万计的研究机构和医药公司投入近千亿美元，开发针对人类日常各项生理疾病的治疗药物。每时每刻，无数的设想被提出，无数的潜在药物在各类的动物模型上反复实验与验证，然而每年通过药物筛选、临床实验后诞生的新药却寥寥无几，人类离治愈癌症等恶疾仍然遥遥无期，甚至面对早已肆虐数年的新冠病毒都束手无策。药物的诞生为何如此之难？从药物的研发到最终上市，又需要经历哪些波折？

新药市场及发展前景

随着生产力的提高、人民生活的富足，“人民对美好生活的迫切需要”已然成为大众普遍关心的问题，而这其中，对于个人健康的重视显然摆在比以往更加重要的位置。无论是治疗高血糖、高血脂为首的富贵病，还是癌症、艾滋等疾病，亦或是对于美容、延年益寿的需求，无不依赖药物的支持和帮助。传统药物疗效差、副作用强，早已跟不上时代的需求，针对病症靶向更加精准、毒副作用小、治疗疗程短甚至个性化治疗的新药，特别是创新药，已然成为老百姓和资本市场追捧的新兴“宠儿”。据不完全统计，到2022年，仅中国市场的创新药市场规模就达到了11484亿元（图1），创新药的申请数量达到1821件（图2），新药市场呈井喷之势快速增长。

图1 2016-2022中国创新药市场规模预测趋势

来源：https://www.163.com/dy/article/HD70D439051481OF.html

图2 2017-2021年创新药IND受理量（件）

来源：http://news.sohu.com/a/567371784_121035734

与资本市场的火热形成鲜明对比的是，每年仅有两位数的新药能够获得审批（图3），数量之少，令人唏嘘。

图3 2017-2021年创新药NDA建议批准量（件）

来源：http://news.sohu.com/a/567371784_121035734

新药从研发到上市需要经历靶点寻找、药物有效性与安全性评估、临床实验验证、药物审批和再审批，这其中的逶迤曲折，可谓“九九八十一难”。

第一关：药物靶点的确定与药物设计

靶点，指药物所靶向的分子，通常是某个基因、蛋白质或者RNA。药物通过与靶点相结合，促进或干扰特定的生物学过程，从而达到治疗的效果。例如，癌症的克星纳武单抗（Nivolumab），通过靶向PD-1蛋白，阻断抗肿瘤T细胞和肿瘤细胞之间的PD-1和PD-L1的受体配体相互作用，从而使得T细胞能够从耗竭的状态中解脱出来，从而发挥抗肿瘤的效应和作用。

靶点的选择非常技术性。在一个疾病过程中，很多生物学过程出现了异常和变化，很多异常的蛋白可以作为潜在的靶点。但不是每一个分子都可以作为有效的靶点，必须考虑可药性（druggable）。很多分子和蛋白由于结构的特殊性，无法与药物相结合；而有些靶点虽然可以被药物精准靶向，但其与正常蛋白结构相似，同样的药物也可以结合到正常蛋白上，从而抑制正常的生理功能（这也是许多药物有毒副作用的原因）。

一旦确定了靶点，便可以考虑药物的选择和设计。一般而言，药物可以分为小分子化合物（通过化学合成，分子量小，可以轻便地与靶点相结合，如各类化疗药物）、抗体类药物（特异性靶向抗原蛋白靶点，如anti-PD-1和anti-CD47的抗体）、细胞药物（工程化人体免疫细胞，对病人进行回输，如CAR-T、DC疫苗等）。在确定靶点后，对于小分子药物设计，如何在浩如烟海的已知化合物中寻找针对这一靶点的那个？随着技术的不断优化和突破，“互联网+”模式也已在医药领域生根发芽，通过AI+药物研发、计算机辅助药物设计、药物和靶点的虚拟对接和虚拟筛选，将数以亿计的已知化合物与靶点相比对，寻找能够有效结合的“苗头化合物（Hit）”和”先导化合物”（lead）,通过后期设计和结构优化进一步得到结合能力更强、特异性和有效性更高的候选药物（candidate）。而对于抗体类药物，通过体外纯化靶点抗原蛋白、对小鼠、兔子等动物进行免疫，对获得的初步抗体进行进一步结构优化、人源化处理和提纯便可以得到初步的抗体。

第二关：临床前实验

有了候选药物，接下来就需要在动物模型上进行检验。通过使用相应的动物模型，通过实验手段使得小鼠患上某种疾病（如皮下接种肿瘤、改变饮食诱导肥胖等），再用药物进行治疗，从而模拟药物在人体中的治疗效果。

常用的动物模型有小鼠、大鼠、兔子和猴子等。小鼠和大鼠生殖周期短、繁殖速度快，从而能够进行快速而有效的检测。对于免疫相关疾病（如细菌感染、癌症发生等），也可以通过构建人源化小鼠（在免疫缺陷小鼠中输注人体外周血细胞），来更加真实地模拟人体的治疗反应。猴子和人均属于灵长类，在基因上具有高度的同源性，对于药物具有类似的反应性，因此在猴子上的实验结果可以在一定程度上模拟真正的人中的情况。

在临床前实验阶段，通常会对药物的药代动力学、药效动力学、药理安全性、药物毒理和药物制作、给药方式进行研究。一旦通过这一阶段，对于研究来说，便可以发表文章、申请专利；而对于研究者来说，便可以进行临床试验申请（IND）以及考虑建立公司的筹备工作。

第三关：临床研究

如果把前面的过程比作“新药”从“十月怀胎”到降生后的第一声啼哭，而临床研究的阶段就可以看做从幼年到成年的成长过程，犹如斯巴达孩童的成人史，可谓是“九死一生”。

对于在临床前实验表现优异的新药，可以向药监部门提出临床试验申请，在人体上开展临床试验研究。临床一般分为I期、II期和III期临床。一期临床主要研究药物的安全性，在小部分人群当中进行实验（通常为20~100名志愿者），探究药物的最大使用剂量、药代动力学和药效动力学；II期临床主要探究药物的有效性，在稍微大一些的目标患者群体当中进行（通常为100~500名志愿者），测试药物在人体当中是否真正有效；III期临床在前两期的基础上进一步扩大样本量，对于安全性和有效性进行进一步的评价，这一阶段患者数量更多，一般为1000~5000名，评估药物在长期治疗期间如6个月以上的安全性。

临床实验效果的好坏直接决定药物是否能够真正上市。然而许多在动物实验模型当中证明有极其良好疗效的的药物，在人体上却常常不尽人意。人类作为高等生物，其生理过程的复杂性要远远超过众多的低等生物。动物模型的简单性使得药物的效果能够轻易显现，而人体的复杂性、病人之间的异质性导致药物的效果常常差强人意。归根结底，还是动物模型不能够完全拟合人体的复杂情况，而这正是需要新药在通过动物测试取得良好效果后，却仍然无法在人体上复现的重要原因。此外，安全性也是许多新药“中道崩殂”的重要原因，在对人体生理功能没有完全了解的情况下，许多药物可能有其潜在的脱靶靶点，同时不同的病人对于同种药物的敏感性不同，在某些易感人群当中可能会出现更强的毒副作用（如呼吸衰竭、心脏骤停甚至死亡），而为了避免部分的毒副作用降低相应的剂量，又会导致新药的效果在整体人群当中明显下降。

通常来说，一个药物从新药的研发再到最终上市，其所需的时间大约要12~15年。据不完全统计，每个新药的投入成本大约在10~20亿美元，然而与其相对应的实验药物的成功率仅有不到20%。投入资金大、回报周期长、制药风险大，已然成为制约新药“诞生”的三重魔咒。但与高风险相对应的，是巨大的回报收益，一个成功的新药销售额就可以达到上百亿美元（图4）。

图4 药品销售额

来源：https://www.yuanzhezixun.com/guanyupd-1-pdl-1shichangguoneishichangjiangyouhengruiyiyaozhudaoguojishichangjiangyoubaijishenzhouzhudao/

第四关：上市与审批

挺过了临床研究的幸运儿们已经是凤毛麟角，此时新药便可以申请上市审批（New Drug Application, NDA），经药监局批准通过后，便可以正式上市。直到这一刻审核通过，新药才真正算历经了“九九八十一难”，正式走完了从研发上市的全部流程。

上市后，需要开展IV期临床，此阶段受众将大于2000例，对上市后更大使用范围的安全性进行检验，并探索是否会有新的严重不良反应产生，如过敏、呕吐、腹泻、神经损伤等，根据这些临床反馈指定药物使用禁忌和警告说明。若出现了大范围的严重的不良反应，药物在此阶段仍有可能下架。

上市后4-10年，上市药企一般还需要再次进行审批，向药监局进行备案审批，以重新审核药物的有效性和安全性。

产业化展望

如今，对于新药的迫切需求，催生了一大批国产创新药品牌，如恒瑞医药、中国生物制药、百济神州等，百度、阿里、腾讯等互联网大厂也纷纷加入生命健康领域，在药物开发的研究赛道上争得一席之地。然而，也要清醒地看到，我国的药物研发的创新水平与国外仍有一定差距。传统药企依赖于仿制药，通过模仿国外药企的原创药进行结构改造，设计仿制药来进行治疗，久而久之形成了路径依赖，对于创新药的研发力度较低。此外，中国创新药研发聚集于热门靶点，同质化现象严峻。以PD-1为例，目前全球有154个与PD-1相关的抗体药物正在研发当中，其中由中国企业研发或合作开发就有85个，占比高达到55%。相比于国外辉瑞、强生、拜耳、吉利德等知名药企，国产药企在世界市场上所占份额小、创新能力弱、同质化竞争严重，这也是进一步需要关注的问题。国产创新药的研发，如何能真正做到自主创新、高速发展在国际领域实现弯道超车，考验着每一个中国医药人的智慧。

参考文献：

[1]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1723444042979856473&wfr=spider&for=pc

[2]https://www.yuanzhezixun.com/guanyupd-1-pdl1shichangguoneishichangjiangyouhengruiyiyaozhudaoguojishichangjiangyoubaijishenzhouzhudao/

[3]https://www.163.com/dy/article/HD70D439051481OF.html

[4]http://news.sohu.com/a/567371784_121035734

[5]https://zhuanlan.zhihu.com/p/395484207

[6]https://baijiahao.baidu.com/sid=1728793901333078398&wfr=spider&for=pcv

作者 | 陈栋林

排版 | 王昕阳

审核 | 傅宇杰 陈星安 许鹤麟 王嘉清

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