PTCL还是傻傻理不清楚，一文回答你对PTCL的诊治疑问！

T细胞淋巴瘤，这次要火！

来自浙江大学医学院附属第二医院的钱文斌教授，在肿瘤免疫治疗和免疫调节方面做了许多探索性和创新性的工作。2020年10月17日，钱文斌教授在第八届血液肿瘤大会上发表了主题为“外周T细胞淋巴瘤的发病机制及靶向治疗”的讲座。

近年来，针对B细胞淋巴瘤的研究热度不减并且进展斐然，但T细胞淋巴瘤却难高歌猛进，一直处于“缺爱”求关注的状态……是它地位不重要，还是因为危害小？

其实不然，NK/T细胞淋巴瘤占恶性淋巴瘤的21.38％[1]，乍一看它的发病率远不如B细胞淋巴瘤，但它的恶性程度极高，预后很差，因此NK/T细胞淋巴瘤患者的生存情况令人堪忧，尤其是5年生存率（OS）极差，其危害性和急迫程度之高都理应值得我们关注。

外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T Cell Lymphoma, PTCL）约为T细胞淋巴瘤的44.48％，可以说是占据半壁江山，那么我们的关注点也自然落到了PTCL上。

PTCL有很多种亚型，包括外周T细胞淋巴瘤-非特指型（Peripheral T Cell Lymphoma, Not Otherwise Specified, PTCL-NOS）、血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤（Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma, AITL）、ALK阳性/阴性间变性大细胞淋巴瘤（Anaplatic Large-Cell Lymphoma, ALCL）、NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）等。

图1 淋巴瘤及T细胞淋巴瘤不同亚型占比图

PTCL治疗现状，不容乐观

PTCL异质性很强，各亚型之间的病理特征及临床表现相差迥异，因此治疗效果也大相径庭。国内最常见的亚型——PTCL-NOS，这类患者5年OS仅为32％；而ALK⁺ALCL患者五年OS可达70％，但ALK^-ALCL只有49％，AITL及NK/T细胞淋巴瘤仅为32％。

相比于弥漫大B细胞淋巴瘤5年OS达到60%~70％，T细胞淋巴瘤治疗现状不容乐观，远不如B细胞淋巴瘤的诊治发展速度。

追本溯源，聊聊PTCL的起源

PTCL的细胞起源主要是CD4+细胞的来源；血管免疫母细胞型ATLL来源于滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）；而PTCL-NOS来源较多：既可以是Tfh细胞，也可以是辅助性T细胞Th1、Th2或未分类细胞；ALK+ALCL患者可以来自Th17或是未分型的细胞。

图2 不同PTCL亚型的细胞起源

不同的T细胞瘤亚型的突变基因图谱有所差异，所谓狡兔三窟，PTCL-NOS淋巴瘤可远远不止“三窟”！其涉及的突变基因范围十分广泛：包括表观遗传学、抑癌基因、Ras家族、TCR通路等。相较之下，其他亚型突变基因分布相对集中：AITL主要是表观遗传调节因子、TCR通路上；ALCL则是转录因子及抑癌因子的突变。

图3 PTCL不同亚型的基因突变谱

归根结底，探寻PTCL的发病机制

总的来说，PTCL不同亚型的发病机制不尽相同。

ALCL的发病机制

在多步骤多环节的因素影响下，好好的细胞连遭“多次打击”最终成了癌细胞。AITL的发病过程中，处于造血干细胞阶段的细胞就已表现出表观遗传学异常，如Tet2、DNMT3A突变等，这使得它自身更新能力异常增强，在发展为成熟T细胞时，又出现了基因易位，基因缺失等情况，“双重打击”下角色彻底“黑化”，最终导致淋巴瘤的出现（图4）。

特别“点名”T细胞阶段的RHOA突变，其进一步引发了TCR通路活化和VAVI激活，这被发现与疾病治疗密切相关！研究表明，在AITL的三种分型：1.TET2、DNMT3A等突变的经典通路，2. VAVI介导的旁路途径，3.未分型的亚型中，除占比60％的经典通路，VAVI介导的旁路途径占比高达25％，深入研究VAVI通路，寻找潜在治疗靶点的意义就不言而喻了。相比之下，B细胞淋巴瘤具有更加精确的分型，如弥漫大B细胞淋巴瘤，这也意味着T细胞领域的研究需求和空间都是巨大的！

图4 AITL发病机制示意图

动物实验表明突变基因对疾病的预后影响是显著的。相较于野生型（WT），G17VRHOA和Tet2双突变小鼠，预后恢复速度显著性下降；在Tet2单突变小鼠上也观察到预后明显恶化；但Ras通路的G17VRHOA单突变小鼠并未表现出明显差异（图5）。相信这些研究能为临床提供了很好的线索，我们“顺藤摸瓜”，就能一抓一个准，各个击破。

图5基因突变小鼠预后情况曲线图

动物实验中，Tet2和G17VRHOA双基因突变及Tet2-/-小鼠的预后情况显著性恶化，但 G17VRHOA单基因突变小鼠并未有明显差异

G17VRHOA指G17VRHOA单基因突变小鼠，Tet2-/-指Tet2基因敲除小鼠，Tet2-/-；G17VRHOA指双突变小鼠

PTCL-NOS的发病机制

根据基因表达图谱分型[2]，PTCL-NOS可分成四种类型：

1.Tfh细胞的表观遗传异常（类似于AITL）；2.以转录因子TBX21高表达为代表的PTCL-TBX21；3.以转录因子GATA3高表达为主的PTCL-GATA3；4.尚未分型的PTCL-NOS（图6）。其中，PTCL-TBX21主要是BCL11B基因获得及LATS1基因缺失异常导致的，引起APMK-mTOR信号通路的活化；PTCL-GATA3则主要由于抑癌基因CDKN2A、TP53、PTEN的缺失引发的，PTCL-GATA3亚型异常基因组较多也更高发，预后也是四种亚型中最差的（5年OS仅为10％）。

PTCL-NOS不同亚型之间基因的表达差异显著，但这同时也为临床治疗提供了靶向性，如针对TCR通路的激活，选用靶向其下游的NF-κB的药物硼替佐米就能取得较为满意的疗效！

图6 PTCL-NOS不同亚型示意图

研究人员也发现PTCL-NOS具有表观遗传学的改变，主要表现为甲基化和乙酰化异常，其中乙酰化表现与疾病预后有密切相关。在给予了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂后，PTCL-NOS治疗疗效显著。

ALCL的发病机制

关于ALK+ALCL发病机制主要是由于ALK激活后导致基因融合，从而引发其下游JAK3、JINK等信号通路的响应。

ALCL的分型可分为两类：CD30+ALK+ALCL和CD30+ALK-ALCL。对于ALK+患者，我们可以针对ALK易位或JAK-STAT3活化的情况，给予ALK或JAK抑制剂进行治疗；而针对ALK-患者，其突变的基因更加广泛，包括IRF4-DUSP22、JAK-STAT3、ERBB4等异常表达等，其中约有30％患者属于IRF4-DUSP22异常，我们选用靶向IRF4的来那度胺就能取得较好的疗效。

图7 ALCL的分型及治疗示意图

因病施治，对于PTCL我们该怎么治？

对于PTCL高危患者，建议选择用自体干细胞移植的方式；对于难治复发性PTCL患者，应选用异基因干细胞移植，而非自体移植，前者治疗后OS达53％，而后者仅为20％。已上市的CD30单克隆抗体即苯妥昔单抗（ADC）对两种患者的疗效都是显著，有医学证据证实其延长了患者的OS，但它对于CD30阴性T细胞淋巴瘤，它的疗效就十分受限。

近几年的新秀药物，包括了培美曲塞（Pemetrexed）、罗米地辛（Romidepsin）、贝利司他（Belinostat）等，培美曲塞单药的完全缓解（CR）值达到11％，而罗米地辛达到15％，可以看出单药治疗并不理想，但联合治疗的效果是令人备受鼓舞的，如阿扎胞苷和罗米地辛联合用药后CR达55%，培美曲酸和罗米地辛CR达40％。因此，未来的用药治疗方向应该专注于精准诊断下的靶向和分层治疗。

图8 单药治疗与联合治疗疗效对比图

专家简介

钱文斌教授

钱文斌教授，浙江大学附属第二医院血液科主任、浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室副主任。中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员、浙江省医学会血液学分会侯任主委、中国研究型医院学会罕见病分会常务理事、浙江省医师协会血液医师分会副会长、浙江大学血液病研究所副所长。

参考文献：[1]   李小秋, 李甘地, 高子芬, 周小鸽, 朱雄增. 中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例10002例分析[J]. 诊断学理论与实践 2012;11 (02):111-115.[2]   Heavican T B, Bouska A, Yu J, Lone W, Amador C, Gong Q, Zhang W, Li Y, Dave B J, Nairismagi M-L, Greiner T C, Vose J, Weisenburger D D, Lachel C, Wang C, Fu K, Stevens J M, Lim S T, Ong C K, Gascoyne R D, Missiaglia E, Lemonnier F, Haioun C, Hartmann S, Pedersen M B, Laginestra M A, Wilcox R A, Teh B T, Yoshida N, Ohshima K, Seto M, Rosenwald A, Ott G, Campo E, Rimsza L M, Jaffe E S, Braziel R M, d'Amore F, Inghirami G, Bertoni F, de Leval L, Gaulard P, Staudt L M, McKeithan T W, Pileri S, Chan W C, Iqbal J. Genetic drivers of oncogenic pathways in molecular subgroups of peripheral T-cell lymphoma[J]. Blood 2019;133 (15):1664-1676.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：林亦

本文审核：钱文斌

责任编辑：Amelia

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