PD-1抗体不会用？这些临床研究一次性给你捋清楚了！【建议收藏】
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程序性细胞死亡（PD-1）途径是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）发生和免疫逃逸的重要组成部分。cHL中的Reed-Sternberg（RS）细胞上存在9p24.1染色体遗传改变导致PD-L1/PD-L2过表达，抗PD-1抗体利用从cHL对这一途径的依赖，用于治疗cHL患者[1]。
根据前期临床试验结果，Nivolumab及pembrolizumab单药已被FDA批准用于复发或难治性cHL（RRcHL）患者。本文旨在汇总抗PD-1抗体在cHL中重要的临床研究，与大家分享共同学习。
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Nivolumab治疗既往接受自体造血干细胞移植（ASCT）和brentuximab vedotin（BV）治疗的RR cHL患者
Nivolumab是一种抗PD-1单克隆抗体，Stephen M. Ansell教授等人[2]报道了一项旨在评估Nivolumab治疗≥18岁RRcHL患者的安全性及疗效的临床研究中期结果。
研究对象：
研究共纳入23例RRcHL患者，其中自体干细胞移植（ASCT）后复发的患者占78％、接受brentuximab vedotin（CD30单抗偶联药物，BV）治疗后复发的患者占78％。
研究结果：
任何级别以及3级的治疗相关不良事件（AE）发生率分别为78％和22％。该研究中患者的整体客观缓解率（ORR）为87％，其中17％完全缓解（CR），70％部分缓解（PR），其余3例（13％）患者病情稳定（SD）。该研究中患者的24周无进展生存（PFS）率为86％，其中11例患者正在继续参与研究；导致患者停药的原因包括干细胞移植（6例），疾病进展（PD）（4例）和不能耐受的药物毒副反应（2例）。
基于该临床研究结果，2020年V1版HL NCCN指南推荐Nivolumab用于治疗RRcHL患者[3]。
Nivolumab治疗的RRcHL患者的疗效。
CheckMate 205研究为多中心、单臂、II期临床研究，旨在评估Nivolumab对ASCT治疗失败的RRcHL患者的疗效及安全性[4]。
该研究为多中心、单臂、II期临床研究，针对既往接受过ASCT治疗的RRcHL患者，并进一步根据患者既往是否使用过BV将患者分为3个队列：
队列A为既往接受ASCT治疗但未使用过BV治疗的患者；
队列B为ASCT后使用过BV治疗的患者；
队列C为ASCT之前或之后使用过BV治疗的患者。
纳入研究的所有患者每2周接受3mg/kg的Nivolumab静脉注射，直到PD或出现不可接受的毒性,研究的主要终点是ORR。
该研究共纳入243例患者，其中A队列为63例、B队列为80例、C队列为100例患者；中位随访18个月，40％患者继续接受治疗，整体ORR为69％，整体中位缓解时间为16.6个月，中位PFS为14.7个月。最常见的3-4级药物相关AE为脂肪酶升高（5％），中性粒细胞减少症（3％）和谷丙转氨酶（ALT）升高（3％）；共29例患者死亡但均与治疗不相关。该研究结果提示Nivolumab用于既往接受过ASCT治疗的RRcHL患者的具有良好安全性和疗效。
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图A 不同队列RRcHL患者接受Nivolumab治疗的疾病控制情况；图B 接受Nivolumab治疗获得不同程度缓解RRcHL患者的PFS差异；图C 接受Nivolumab治疗获得不同程度缓解RRcHL患者的OS差异。
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Pembrolizumab治疗既往接受过BV或ASCT治疗的RRcHL患者
Pembrolizumab也是一种抗PD-1单克隆抗体，在I期临床研究中对RRcHL患者表现出较高的ORR。KEYNOTE-087[5]是一项旨在评估Pembrolizumab对RRcHL疗效和安全性的单臂、II期临床研究，纳入研究的患者分为3个队列：
队列1为ASCT后接受BV治疗失败的患者；
队列2为接受挽救性化疗和BV治疗失败的患者（无法接受ASCT）；
队列3为接受ASCT但移植后未接受BV治疗的患者。
纳入研究的患者每3周接受一次Pembrolizumab治疗剂量为200 mg/次；主要研究终点为ORR。
该研究共纳入210例患者，其中队列1为69例、队列2为81例、队列3为60例患者。在进行统计分析时，患者接受治疗周期的中位数为13，患者整体ORR为69.0％，CR率为22.4％，其中队列1中患者的ORR为73.9％，队列2中患者的ORR为64.2％，队列3中患者的ORR为70.0％。基于该临床研究结果2020年V1版HL NCCN指南推荐Pembrolizumab用于RRcHL患者的治疗[3]。
不同队列RRcHL患者接受Pembrolizumab治疗的近期疗效。
接受Pembrolizumab治疗的RRcHL患者的AE发生情况。
KEYNOTE-013试验的Ib期研究中评估了抗PD-1抗体Pembrolizumab在血液系统恶性肿瘤中的安全性和有效性[6]。该研究纳入了在接受BV治疗失败的RRcHL患者，每两周接受1次10 mg/kg的pembrolizumab治疗直到疾病进展。主要研究终点是安全性和CR率。
该研究共纳入患者31例符合条件的RRcHL患者，其中55％的患者既往接受过4线以上的治疗，而71％的患者为ASCT治疗失败。研究结果显示，5例患者（16％）出现了3级治疗相关AEs，没有4级AEs或与治疗有关的死亡；整体CR率为16％，PR率为48%，ORR为65％；70%治疗有效的患者疗效持续时间超过24周；中位随访时间为17个月，24周时的PFS率为69％，52周时的PFS率为46％。
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抗PD-1抗体治疗既往接受过异基因自体造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗的RRcHL患者
Haverkos BM 教授等人[7]对31例在Allo-SCT治疗失败后接受抗PD-1抗体的RRcHL患者进行了多中心回顾性分析。
首次使用抗PD-1抗体后，中位随访时间为428天，30例可评估患者的ORR为77％（15例为CR和8例为PR）。在最后1次随访中，31例患者中有11例患者出现疾病进展，有21例患者（68％）仍然活着，其中8例患者（26％）死亡与使用抗PD-1抗体后出现新的移植物抗宿主病（GVHD）有关。
该研究中共17例患者（55％）使用抗PD-1抗体治疗后出现GVHD（其中6例为急性、4例为急慢性重叠、7例为慢性）；患者出现GVHD的治疗中位数分别为接受1、2和2剂抗PD-1抗体治疗后；9例患者的急性GVHD严重程度为III-IV级或严重的慢性GVHD。上述17例患者中只有2例接受抗GVHD治疗后完全缓解。
该研究结果提示，既往接受Allo-SCT治疗失败的RRcHL患者使用抗PD-1抗体有效率高但常常伴随出现严重的和难治性GVHD；因此不建议抗PD-1抗体在接受Allo-SCT治疗后的RRcHL患者中使用。
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Pembrolizumab用于RRcHL患者在接受ASCT后的巩固治疗
Philippe Armand教授等人[8]开展了一项使用Pembrolizumab治疗复发或难治性淋巴瘤的II期、开放标签、多中心、多队列前瞻性临床研究，纳入了美国6家中心的患者并分为3个队列，队列1为cHL患者、队列2为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者、队列3为T细胞淋巴瘤患者。
其中队列1纳入了年龄≥18岁的RRcHL患者，这些患者在挽救化疗后和ASCT之前达到部分或完全的代谢缓解，在接受ASCT治疗出院后21天起每3周使用Pembrolizumab 200mg静脉注射最多8个周期。
该研究共纳入了30例符合条件的RRcHL患者，中位年龄为33岁、其中 90％的为高危患者，77％的患者完成了所有8个周期，整体副反应可控，其中30％的患者出现了至少1个3级或更高级别的AE，40％的患者出现了至少1个2级或更高级别的免疫相关的AE。2例患者在持续12个月的CR后失访、 28例可评估患者在18个月时的PFS为82％、OS为100％。该研究结果提示，Pembrolizumab作为RRcHL患者ASCT后的巩固治疗具有较好的疗效。
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Nivolumab用于治疗初诊cHL患者
Ramchandren R教授等人[9]报告了CheckMate 205试验中队列D的研究结果，该队列评估了Nivolumab单药治疗，继之以Nivolumab联合阿霉素、长春新碱和达卡巴嗪（N-AVD）用于新诊断的cHL患者的疗效。纳入该研究D队列的均为年龄≥18岁且为未经治疗的晚期（定义为具有不良危险因素的IIB期及III-IV期）cHL的患者，共纳入51例患者其中有49％的患者的国际预后评分（IPS）≥3分。
所有患者接受了4次Nivolumab单药治疗，随后是12次N-AVD治疗，其中Nivolumab剂量均为240mg 每2周1次静脉注射。
研究结果显示，有59％的患者经历了3-4级与治疗相关的AE，有10％的患者出现与治疗相关的中性粒细胞减少性发热；免疫介导的内分泌AE均为1-2级，不需要大剂量的皮质类固醇治疗；所有非免疫介导的AE均得到控制（最常见的是皮疹为5.9％）。治疗结束时患者的整体ORR为84％，其中67％的患者达到CR，最少随访9.4个月，9个月改良PFS率为92％。
该研究进一步分析结果显示患者RS细胞上PD-1表达水平较高的cHL患者对N-AVD具有更好的治疗反应（P=0.041）。该研究结果提示Nivolumab单药继之以N-AVD用于初诊晚期cHL患者具有可观的疗效和和良好的安全性。
接受Nivolumab治疗初诊cHL患者的近期疗效。
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Nivolumab联合BV用于治疗RRcHL患者
Herrera AF教授等人[10]报道了一项开放标签、多中心的I/II期临床研究，旨在评估联合应用BV和Nivolumab作为R/R cHL患者的初始挽救治疗方案的安全性和疗效。
纳入该研究的患者来自美国16家中心的62例患者，实际接受治疗的为61例患者，共接受了4个周期的联合治疗，在第1个治疗周期的第1天给予BV（1.8mg/kg 静脉输注30分钟）、第8天给予Nivolumab（3.0mg/kg静脉输注60分钟），后续第2-4个治疗周期中BV和Nivolumab均在第1天给药，每3周为1个周期，共12周；患者后续可以进行ASCT治疗。
研究结果显示所有接受治疗的患者的CR率为61％，ORR为82％；患者在进行ASCT之前，AEs发生率为98％，但主要为1级和2级AE。共有44％的患者发生了与输液相关的反应（IRR），其中41％的患者在至少1次BV输注期间出现了IRR。5例患者（8％）因为免疫相关的AE接受了全身性类固醇治疗。首次注射BV后观察到患者外周T细胞亚群（包括调节性T细胞）减少，首次BV加Nivolumab注射后观察到血清胸腺水平降低和调节趋化因子的激活，同时伴随着促炎性细胞因子和趋化因子增加。
该研究结果提示BV和Nivolumab的联合治疗是一种安全有效的用于RRcHL患者的首次挽救治疗方案，为RRcHL患者提供了一种替代传统化疗的治疗方案。基于该临床研究结果2020年V1版HL NCCN指南推荐BV联合Nivolumab治疗方案用于RRcHL患者的治疗[3]。
小结
参考文献：
[1] . Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690-2697.
[2]. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2015;372:311-319.
[3]. NCCN Guidelines Version 1.2020. Hodgkin Lymphoma.
[4]. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428-1439.
[5]. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125-2132.
[6]. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure. J Clin Oncol. 2016;34(31):3733-3739.
[7]. Haverkos BM, Abbott D, Hamadani M, et al. PD-1 blockade for relapsed lymphoma post-allogeneic hematopoietic cell transplant: high response rate but frequent GVHD. Blood. 2017;130(2):221-228.
[8]. Philippe Armand , Yi-Bin Chen , Robert A Redd, et al. PD-1 blockade with pembrolizumab for classical Hodgkin lymphoma after autologous stem cell transplantation. Blood. 2019 Jul 4;134(1):22-29.
[9]. Ramchandren R, Domingo-Domènech E, Rueda A, et al. Nivolumab for newly diagnosed advanced-stage classic Hodgkin lymphoma: safety and efficacy in the phase II CheckMate 205 study. J Clin Oncol. 2019;37(23):1997-2007.
[10]. Herrera AF, Moskowitz AJ, Bartlett NL, et al. Interim results of brentuximab vedotin in combination with nivolumab in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2018;131:1183-1194.
本文来源：医学界血液频道
本文作者：血液肿瘤教研室
责任编辑：Amelia
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