新药时代来临，盘一盘MM领域的新型免疫治疗！|ASH学习笔记
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本文导读
随着CD38单抗（达雷妥尤单抗）的上市，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的治疗进入了免疫治疗的新时代。由于独特的作用机理，CD38单抗在对蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂耐药的复发/难治MM以及初治患者都表现出非常好的疗效和耐受性。进而促使人们不断探索新的免疫治疗药物或方法用于MM的治疗。
本文将重点介绍瘤苗和抗体（单抗、双特异性抗体、抗体偶联剂）在MM治疗中的临床研究数据。
MM的发生进展与多种肿瘤免疫逃逸机制以及免疫效应细胞（包括T细胞、B细胞、NK细胞以及髓系细胞）功能障碍相关。在初步的临床试验中已经证明，MM免疫治疗通过作用于MM周围的免疫效应细胞而取得了令人鼓舞的临床疗效。
瘤苗（vaccine）
笔记1：
瘤苗在MM免疫治疗之路才刚刚开始，目前还没有确切结论提示接受瘤苗治疗后的患者生存期是否能够延长，后续仍需要更多的临床试验来进行验证其可行性。
▍一些研究表明，通过接种瘤苗产生抗体和T细胞对自身/MM肿瘤抗原的反应或可打破MM患者的免疫耐受。
首先以单一抗原为靶点制成的肽疫苗或全蛋白瘤苗，然后再与自体造血干细胞移植（ASCT）和接种引物自体淋巴细胞输注相结合，利用移植后免疫重建从而诱导更强的抗MM反应，比如hTERT，生存素（survivin）, MAGE-A3以及特异基因型（idiotype）。
然而接种这类瘤苗后患者的无进展生存期（PFS）与单纯接受ASCT标准治疗的患者相比并无差异。
▍Avigan等研制了新型的个体化瘤苗，将患者自身MM细胞与自体树突状细胞（DCs）相融合，由此产生的DC-MM融合疫苗可以为每个患者提供完整的MM抗原，包括每个病人特有突变诱发的新抗原，可能具有独特的免疫原性，目前这一瘤苗也进入了II期临床试验。
▍近期研发的另外一种瘤苗，是一种异体细胞疫苗产品(GVAX)，由2 种MM细胞系和K562细胞组成，通过修饰表达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子作为佐剂吸引抗原提呈细胞。
▍还有一种针对XBP1、CD138和CS1/SLAMF7的多肽疫苗(PVX-010)也在冒烟型MM中也开展了临床试验。
免疫检查点抑制剂（check point inhibitor）
笔记2：
PD-1/PD-L1抑制剂单独或与IMiD联合使用风险较高，目前已不建议采用；但并不能说明PD-1/PD-L1抑制剂在MM治疗中被完全否定，其与疫苗、单抗等的联合使用的或许会带来不一样的结论。
程序性死亡受体/配体（PD-1/PD-L1）是调节肿瘤免疫耐受的重要媒介。PD-1抑制剂在霍奇金淋巴瘤（HL）和许多实体肿瘤中取得了非常好的疗效。同样，PD-L1也表达在MM细胞及其周围骨髓微环境中的细胞上，因此通过抑制PD-1/PD-L1通路理论上也可以增强T细胞介导的抗MM活性，从而起到杀伤MM细胞的作用。
然而，2017年FDA叫停了全部PD-1/PD -L1抑制剂单药或者联合免疫抑制剂（IMiD）在MM患者中的临床试验，原因是其增加了患者的死亡率，最常见的死亡原因是感染和心肺毒性，包括自身免疫性疾病比如心肌炎等。
尽管在MM患者中，PD-1/PD-L1抑制剂与IMiD联合使用的风险似乎大于任何潜在的好处，但仍有一些临床前研究将PD-1/PD -L1抑制剂与其他免疫疗法联合使用，包括疫苗、单克隆抗体和细胞疗法等。如阿替利珠单抗（atezolizumab）+达雷妥尤单抗（daratumumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）+dara的临床试验仍在进行。
此外，其他抑制性受体，如T细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3 (Tim-3)，淋巴细胞激活基因-3 (lag3)， T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制基域(TIGIT)，也参与了MM相关的T细胞功能障碍，这些免疫调定点抑制剂也即将投入临床试验。
单克隆抗体和抗体偶联剂
（MM-targeted antibodies and ADCs）
笔记3：
单克隆抗体、抗体偶联剂的出现，对复发/耐药MM的治疗或许将有里程碑式的意义，越来越多的临床试验证实了其疗效，后续结果非常值得我们拭目以待。目前FDA批准的抗MM单抗有两种：埃洛珠单抗（elotuzumab），作用靶点是SLAMF7（也叫CS1）；以及达雷妥尤单抗（daratumumab），作用靶点是CD38。
在后续的学习笔记中我们会专门详细介绍dara单抗，这里我们介绍一些新的CD38单抗，包括isatuximab, MOR202, and TAK-579（见表1）。这些药物的作用机制主要是通过一些效应细胞如NK细胞、单核细胞、巨噬细胞等结合在Fc受体上，从而诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)；或者是结合在补体上，诱发补体介导的细胞毒作用。
埃洛珠单抗和CD38单抗都有不依赖于MM细胞的独立免疫调节作用：SLAMF7也表达在NK细胞上，因此埃洛珠单抗与SLAM7结合后，可以直接向NK细胞发出信号，从而进一步增强其杀伤力；Dara和其他CD38单抗可以抑制CD38的胞外酶活性，也可以消耗表达CD38的调节性B细胞、T细胞和骨髓来源的抑制细胞，从而改变免疫抑制环境，增强骨髓内效应T细胞的活性。这也为这些药物与其他免疫治疗药物联合使用提供了理论基础。
表1 应用于MM的单克隆抗体和抗体偶联剂的进展
B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）是MM抗体治疗的新靶点。BCMA是一种主要由浆细胞表达的细胞表面受体，在原始B细胞及记忆B细胞上几乎不表达，是肿瘤坏死因子受体超家族的成员（TNFRSF17），其功能是维持正常浆细胞的稳态。
BCMA在MM细胞系和MM患者体内均有不同程度的表达，BCMA的配体APRIL和BAFF接收到外界信号后，会促进MM细胞增殖、生存和耐药。而BCMA也可从细胞表面脱落，形成可在外周血循环中检测到的可溶形式(可溶性BCMA)，其含量越高，临床预后越差。因此，BCMA是抗MM治疗及评价预后的一个十分合理靶点。
目前有许多正在进行临床试验的BCMA抗体，其中GSK2857916 (belantamab mafodotin)是一种新型的抗体偶联剂（ADCs），这是一种人源化的IgG1抗BCMA抗体与微管蛋白聚合抑制剂单甲基月桂素F (MMAF）相连接而组成的药物。这个药物在体内、体外的临床前实验中都取得了非常好的效果，其作用机制包括诱导ADCC和ADCP作用，以及阻断BCMA信号通路、诱导免疫原性细胞的死亡从而起到增强抗MM的作用。
另外还有一些抗体及ADCs药物也在临床试验中，如以MM细胞表面表达的CD56、CD74、CD48、CD46等为靶点的药物（见表1）。
双特异性抗体及双特异性治疗药物
（Bispecific antibodies
and bispecific
therapeutic engagers）
笔记4：
BiTEs在复发/难治MM的治疗中取得了令人鼓舞的疗效，越来越多的BiTEs已经投入临床试验，给这部分患者带来了希望。双特异性抗体/双特异性治疗药物（BiTEs）是一种新型的免疫治疗药物，其包含两个结构域：
一个结构域是对肿瘤细胞表面抗原具有高亲和力；另一个结构域对免疫效应细胞上的活化受体具有低亲和力，具体来说就是T细胞表面表达的CD3和NK细胞表面表达的CD16。通过这两个结构域连接了效应细胞与肿瘤细胞，激活了肿瘤微环境中的免疫突触从而促进T细胞及NK细胞的杀伤肿瘤作用。
目前比较成功的BiTE药物是CD3×CD19双特异性抗体伯纳图单抗（blinatumomab），在2014年已经被FDA批准用于治疗复发/难治急性淋巴细胞性白血病（ALL），它的两个结构域分别连接的是T细胞表面的CD3以及恶性B细胞表面表达的CD19。其主要毒副反应是细胞因子风暴（CRS）和神经毒性，这一点与CART疗法相似。
在MM治疗中，最早投入临床试验的BiTE药物是AMG420，其作用靶点是T细胞表面的CD3和MM肿瘤细胞表达的BCMA。
体外实验中，AMG420可以使T细胞直接溶解MM细胞。AMG420的I期临床试验入组了42例复发/难治MM，取得了31%的有效率，并且有5例达到了微小残留病（MRD）阴性的CR，目前该药物的II期临床试验已经开始，结果也是非常值得我们期待的。（见表2）
除了以BCMA为靶点的BiTE以外，还有以CD38为靶点的BiTE药物也开始了临床试验，如CD3×CD38的双特异抗体GBR1342、AMG424等。
另外一个表达在恶性浆细胞表面的受体是FcRH5，属于免疫球蛋白超家族受体，尤其是在有1q21三体的MM患者体内高表达，由此设计的CD3×FcRH5双特异抗体BFCR4350A在实验模型中有很强的抗MM活性，目前该药物也已经进入I期临床试验。
近期研究还发现一个G蛋白耦联受体GPRC5D也在MM细胞中高表达，且未见其他组织有表达，以此为靶点的CART细胞有很强的抗MM活性，且对BCMA阴性的MM细胞也有杀伤作用，因此设计出的CD3×GPRC5D双特异性抗体JNJ-64407564也即将投入I期临床试验。（见表2）
此篇文章编译自ASH继续教育教材，本文作者以一个复发/难治的MM病例为开篇——一名66岁女性，IgG-k型，接受VRD（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）治疗后行自体造血干细胞移植（ASCT）+来那度胺维持治疗，取得了CR疗效，但是2年半后出现复发，行二次移植后1年半再次出现复发，后续该患者使用了包括dara单抗、卡非佐米、泊马度胺、帕比司他、埃洛珠单抗等药物后疾病依然得不到控制，对于这样一个难治复发患者，下一步应该选取怎样的治疗方案呢？
现在，MM的新一代免疫治疗方法如雨后春笋般出现，尤其是以BCMA为靶点的ADC、BiTEs以及CART疗法等，对于许多复发及高度难治的MM患者都取得了非常好的疗效及深度缓解，这为我们今后MM的治疗选择提供了更多、更好的选择。因此，对于开篇提到的这个患者，采用新一代免疫疗法如ADCs、BiTEs等临床试验的治疗或许是一个很好的选择。
参考文献：
1.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019 Dec 6;2019(1):266-272. doi: 10.1182/hematology.2019000068.
2.Blood. 2018 Jan 4;131(1):30-38. doi: 10.1182/blood-2017-06-741058. Epub 2017 Nov 8.
3.Lancet Oncol. 2018 Dec; 19(12):1641-1653. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30576-X. Epub 2018 Nov 12.
4.Leukemia. 2017 Aug;31(8):1743-1751. doi: 10.1038/leu.2016.388. Epub 2016 Dec 27.
本文首发：医学界血液频道
本文作者：血液肿瘤教研室
责任编辑：Amelia
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