全球专家怎么看MRD检测在MM诊疗的应用？最新数据亮相ASH大会！|ASH 2020

MRD在多发性骨髓瘤中的最新结果，快来看看！

在多发性骨髓瘤（MM）诊疗中，研究发现微小残留病（MRD）检测对患者的疾病预后有一定的预测价值，因此，如何合理地将MRD运用到临床实践或研究中便成为大家热议的话题。在2020年第62届美国血液学会年会（ASH）上，特设一场科学研讨会（Scientific Workshop）讨论了如何将MRD纳入MM的临床试验设计和临床实践。

全球的血液科医生，会把MRD作为常规检测吗？

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MM患者诊疗过程中，会做MRD评估吗？

Sarah A.Holstein教授指出，这个专题研讨会已经进行了五年，其中有四年在研讨会前对多个医学中心进行了调查，结果发现有越来越多的中心会对MM患者进行MRD检测，2020年的最新数据中有89%的中心会检测MRD。2019年和2020年调查显示，MRD评估的主要方式为流失细胞检测和二代测序（NGS），分别为60%左右，其他方法包括MRI、PET/CT和飞行时间质谱（MALDI-TOF）。

四年MRD检测的调研结果

在调查中，56%的中心指出MRD结果引起了疾病监控的改变，而21%的中心指出MRD结果引起治疗策略的改变，另外40%指出MRD结果对临床实践没有帮助或不做常规使用。

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自体干细胞移植（ASCT）过程中，是否做免疫重建评估？

调查显示，2020年有41%的中心会对ASCT的患者进行免疫重建的评估，这些中心所使用的方法包括流式细胞术的外周血分析（56%）、流式细胞术的骨髓分析（17%）、免疫球蛋白水平（91%）和疫苗效价（35%）。

四年的免疫重建评估调研结果

综上，近些年在全球范围内有越来越多的临床诊疗中心开始在实践中使用MRD评估，但是对于MRD评估的模式、敏感程度、时间点和频率等因素上还存在很大的差异，而且只有一小部分使用MRD结果来指导治疗。这也是基于目前还缺乏前瞻性研究数据证实MRD指导患者治疗可以带来长期获益。

FDA和EMA怎么看？

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FDA专家：临床研究的设计与生物标志物的选择应从多角度考虑

来自美国食品药品监督管理局（FDA）的Nicole J.Gormley教授指出，在临床研究设计上，生物标志物（biomarker）主要可以作为：入组人群的筛选，或对临床研究人群进行分层分析的标准。前者可用于已经有明确证据表明治疗方案对该生物标志物阳性人群有明确的获益结果，后者可用于某生物标志物对治疗方案可能有潜在获益但却无法排除对阴性人群不存在获益。

FDA对涉及到MRD的临床试验或新药上市申请的相关资料

因此，在临床试验中，对于生物标志物的应用要从多角度去考虑，包括生物标志物检测方法和特征、该检测在临床研究中的潜在风险、临床研究设计和统计学评估等因素。

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EMA专家：对MRD应用的难点持更多质疑

来自欧洲药品管理局（EMA）的Pierre Demolis教授指出，对于MRD在MM的应用，目前还面临着许多未知因素，比如MRD的检测时机（是在患者达到完全缓解时？ASCT前？还是在维持治疗时？），疗效评估（应该重视缓解的深度或是长度），MRD对不同治疗方案的预测价值是否相同？对不同分期疾病的价值何在？等等。目前，这些问题还有待讨论。

FORTE研究最新结果：

从多方面证实MRD与PFS的相关性

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研究设计：治疗全程中，多时间点评估MRD

Francesca Gay教授分享了FORTE研究中的MRD评估结果。该研究详细结果也将在12月5-8日的ASH大会上公布。该研究纳入了＜65岁、符合移植的474例初治的MM患者，随机分为三组：KCd方案（卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松）诱导治疗后ASCT再KCd方案巩固，KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）诱导+ASCT+KRd巩固，或12次KRd治疗。随后，患者再进行第二次随机分组，分别接受R（来那度胺）或KR（卡非佐米+来那度胺）长期维持治疗。

FORTE研究中，对于MM患者进行了两种不同技术的MRD评估，人群和时间点如下：

①多参数流式细胞（MFC）检测MRD：诱导治疗后（可选），在维持治疗前疗效评估≥VGPR（非常好的部分缓解），维持治疗时每6个月测一次直至疾病进展（PD）。
②NGS指导下评估MRD：维持治疗前疗效达到≥CR（完全缓解），维持治疗时每6个月测一次直至疾病进展（PD）。

FORTE研究设计

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KRd-ASCT组的MRD阴性率最高，成功转化成PFS获益

结果显示，中位为45个月时，KRd-ASCT组有68%患者维持MRD阴性（根据MCF方法），而另外两组为54%（KRd12组）和45%（KCd-ASCT组）。此外，从无进展生存期（PFS）结果来看，KCd-ASCT组的PFS获益也优于其他两组，与KCd-ASCT组和KRd12组的PFS风险比（HR）分别为0.53（P＜0.001）和0.64（P=0.023）。三组的3年PFS率分别为78%、66%和58%。从以上数据来看，间接说明MRD阴性可能提示PFS的预后更好。

三个治疗组的MRD结果和PFS结果

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KR方案可更有效维持MRD阴性率，PFS获益显著

在维持治疗前，KR组和R组的缓解率具有可比性。不过，在维持治疗期间，KR组有更多的患者在MRD从阳性转化成阴性（根据MFC方法），为46%vs 32%。MRD的获益也转化成PFS获益。从PFS结果来看，KR组较R组展现了显著性PFS获益（HR 0.63，P=0.026），两组的3年PFS率为81%vs 68%。

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MRD阴性患者的PFS更佳，MCF和NGS两个方法的结果相似

另外，在患者进行维持治疗前，研究根据MRD阴性或阳性进行分层，分为KR-MRD阴性组、KR-MRD阳性组、R-MRD阴性组和R-MRD阳性组。结果显示，无论是以MFC或NGS作为MRD的评估方法，KR-MRD阴性组的患者获益最大，3年PFS率高达87%和89%。相比之下，R-MRD阳性组的预后最差，3年PFS率分别为61%和64%，与KR-MRD因阴性组相比具有统计学差异。这意味着，KR维持治疗的MRD阴性患者可以达到最好的PFS疗效，在明确KR的可观疗效之际，也强调了MRD在疗效预测的重要价值。

另外，根据患者不同特征进行亚组分析显示，都提示MRD阴性患者的PFS获益更大。另外，对于高风险患者（循环血浆细胞CPC），MRD也可以作为PFS的预测指标。

总结

MRD可预测MM患者的疗效，但有更多问题待探讨

从FORTE研究的最新结果可以看到，无论是从维持治疗前或维持治疗后，以及不同的治疗方案之间的评估，多项数据均得出MRD阴性患者能达到更佳的PFS结果，与患者的预后密切相关。不过，目前在临床研究与临床实践中，MRD的应用仍面临着许多待解决的难题，比如检测方法、时间点和人群的选择，对不同疾病分期和治疗方案之间的预测作用是否相同等等，还有待进一步的前瞻性临床研究来证实。不过，随着全球专家对MRD检测的逐步重视，相信今后MRD检测很快会成为MM患者的常规评估指标，并对患者的治疗或随访策略给予更好的指导。

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本文首发：医学界血液频道

本文作者：愈顺

责任编辑：Amelia