R/R MM治疗难题怎么破？靶向BCMA的BiTE、ADC和CAR-T齐上阵！|ASH 2020

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B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）是MM免疫治疗的新靶点。BCMA是一种主要由浆细胞表达的细胞表面受体，在原始B细胞及记忆B细胞上几乎不表达，是肿瘤坏死因子受体超家族的成员（TNFRSF17），其功能是维持正常浆细胞的稳态。BCMA在骨髓瘤细胞系和多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者体内均有不同程度的表达。

近几年来以BCMA为基础的免疫治疗研究在复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）中取得了非常好的疗效，这些治疗方法主要包括抗体药物偶联剂（ADCs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性抗体及双特异性治疗药物（BiTEs）（图1）^[1]。本文将对2020年美国血液学会年会（ASH 2020）上口头报告的相关内容进行梳理总结。

图1.BCMA靶向治疗MM示意图

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ADCs

与裸单克隆抗体不同的是，ADCs是由单克隆抗体通过化学或蛋白质连接剂与药物共价连接而成。ADCs可以通过抗体结构域选择性识别MM细胞，然后释放药物从而介导细胞毒作用使MM细胞死亡。这种定向释放药物的方式还可以降低对正常细胞的毒副作用。

ASH 2020 口头汇报 MEDI2228治疗R/RMM结果（NCT03489525）

MEDI2228包括两部分：全人源化抗体BCMA和吡咯苯二氮平(PBD)二聚体，二者由可裂解蛋白酶连接。MEDI2228与MM细胞膜表面BCMA结合后，进入细胞内化后裂解，从而释放活性PBD使MM细胞死亡。（图2）^[2]

图2.MEDI2228结构及作用机制

Shaji Kumar团队发起的NCT03489525临床试验研究了MEDI2228在R/RMM患者中的安全性、药代动力学以及临床疗效。

| 入组标准：入组患者要求至少接受过3种抗MM治疗（包括蛋白酶体抑制剂PIs，免疫调节剂IMiDs，单克隆抗体mAb）后的复发患者。ECOG≤1，年龄≥18岁。（图3）

图3.NCT03489525试验入组标准及设计方案

| 试验结果：截止到2020年5月，共82例R/RMM患者纳入该临床试验。治疗总有效率（ORR）为65.9%，非常好的部分缓解（VGPR）率为24.4%，部分缓解（PR）率为39%。最大耐受剂量为0.14mg/kg Q3W,在这一剂量下治疗相关毒副反应（AEs）超过20%，主要包括畏光（53.7%）、血小板减少（31.7%）、皮疹（29.3%）、谷氨酰转移酶增高（24.4%）、干眼症（19.5%）和胸腔积液（19.5%）。在该剂量下36例患者因AEs（n=24）、疾病进展（n=8）、病人意愿（n=2）、研究者决定（n=1）、死亡（n=1）等原因中断临床试验。（图4）

| 试验结论：MEDI2228是一种以BCMA为靶点的新型ADCs药物，采用剂量0.14mg/kg Q3W治疗R/R MM取得了ORR65.9%的疗效。

图4.MEDI2228疗效

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CAR-T

CAR-T疗法是近年来癌症治疗的里程碑。CAR是一种融合蛋白，它包含免疫球蛋白可变区(scFv)的细胞外抗原识别域、细胞内信号域和免疫效应细胞的共刺激域（图5）。CAR-T细胞以一种不依赖组织相容性复合体(MHC)的方式识别和结合肿瘤细胞的抗原。CAR-T细胞与靶肿瘤细胞结合后，形成免疫突触，然后激活细胞毒性T细胞产生免疫细胞因子并裂解靶向肿瘤细胞（图6）。近年来，以BCMA为靶点的CAR-T治疗在MM中取得了非常重要的进展。^[3]

图5.CAR-T结构示意图

图6.CAR-T作用机制示意图

ASH 2020 口头汇报靶向BCMA CAR-T疗法Cilta-cel治疗R/RMM最新临床试验结果（NCT03548207）

Cilta-cel（又称作LCAR-B38M）是一种针对两个不同BCMA的抗体蛋白域的CAR-T细胞治疗，其使用4-1BB代替CD28作为协同刺激域。通过利用自身免疫T细胞的杀伤功能，消灭高度表达BCMA的MM细胞（图7）。2019年美国FDA授予Cilta-cel“孤儿药”称号和突破性疗法称号。此外，该药还是国内首个被纳入“突破性疗法”名单的品种。^[4]

图7.Cilta-cel结构示意图

NCT03548207临床试验研究了Cilta-cel在R/RMM患者中的安全性、药代动力学以及临床疗效。

| 入组标准：入组患者要求至少接受过3种抗MM治疗（包括蛋白酶体抑制剂PIs，免疫调节剂IMiDs，单克隆抗体mAb）后的复发患者或双次复发患者。ECOG≤1，年龄≥18岁。（图8）

图8.NCT03548207临床试验入组标准及实验方案

| 试验结果：截止到2020年5月，共97例R/RMM患者纳入该临床试验。中位起效时间为1个月。ORR率为96.9%，sCR率67%，VGPR率25.8%。在10^-5水平上，微小残留病（MRD）转阴率为93%。6个月无进展生存率（progression-free survival,PFS）和总生存率（overall survival，OS）分别为87.4%和93.8%，中位PFS和OS未达到。AEs主要为细胞因子风暴（CRS）（94.8%，其中3/4级占4.1%）、中性粒细胞减少（90.7%，均为3/4级）、贫血（81.4%，其中3/4级占68%）和血小板减少（79.4%，其中3/4级占59.8%）。（图9）

| 试验结论：单次低剂量输注Cilta-cel可以对R/R MM产生早期、深入和持久的治疗反应，且其安全性较高，与LEGEND-2临床试验结论一致。

图9.Cilta-cel治疗有效率及MRD

ASH 2020 口头汇报 双靶向BCMA-CD19 CAR-T治疗R/R MM最新临床试验结果(NCT04236011;NCT04182581)

正常浆细胞表面不表达CD19，但有研究发现少数MM细胞亚群低表达CD19，移植部分MM患者的CD19+B细胞后，免疫缺陷小鼠可重建MM病，提示CD19+B细胞群中可能存在MM干细胞^[5]。以CD19为靶点的CAR-T疗法在既往的临床试验中取得了较好的疗效。

此次ASH口头汇报的NCT04236011，NCT04182581临床试验是我国傅卫军教授团队组织发起的，以BCMA-CD19双靶点设计CAR-T（GC012F），通过CD8铰链、跨膜结构域、共刺激结构域和CD3z连接，构建BCMA-CD19双CAR，使得其清除MM瘤细胞的效率更高。（图10）

图10.BCMA-CD19 CAR-T

| 入组标准：按照IMWG2016标准确诊的R/R MM患者，预期生存期≥3个月。GC012F细胞以3个剂量水平单次输注:1x10⁵/Kg(DL1)(n=1)、2x10⁵/Kg(DL2)(n=9)和3x10⁵/Kg(DL3)（n=6）（图11）

| 试验结果：从2019年9月到2020年4月共入组16例患者。总ORR率为93.8%，MRD阴性率56.3%。主要不良反应为1-2级CRS（n=14,87.5%），3级CRS为2例（12.5%），中位CRS持续时间为4天。各剂量组均未发现明显神经毒性。2例MRD转阴患者分别在1个月和3个月后出现髓外复发。在DL3剂量组（n=6），6个月后所有患者MRD均转阴，其中5例患者在10^-6水平流式检测MRD阴性（图12）

| 结论：双靶向BCMA-CD19 CAR-T治疗R/R MM取得了快速、高效的缓解率，且能在早期获得MRD阴性，安全性也较高。

图11.BCMA-CD19 CART实验设计方案及入组条件

图12.BCMA-CD19 CAR-T临床试验有效率

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BiTEs

BiTEs是一种新型的免疫治疗药物，其包含两个结构域：一个结构域是对肿瘤细胞表面抗原具有高亲和力；另一个结构域对免疫效应细胞上的活化受体具有低亲和力，具体来说就是T细胞表面表达的CD3和NK细胞表面表达的CD16。通过这两个结构域连接了效应细胞与肿瘤细胞，激活了肿瘤微环境中的免疫突触从而促进T细胞及NK细胞的杀伤肿瘤作用。

Teclistamab是一种以BCMA和T细胞CD3受体为靶点的BiTE，它可以将CD3+T细胞募集至MM，从而杀伤MM细胞。前期的研究显示，在270μg/kg剂量下，ORR率为67%。此次ASH口头汇报更新了最新数据。（图13）

图13.Teclistamab作用机制

| 入组标准：既往未接受过BCMA治疗的R/R MM患者。Hb≥80g/L,Plt≥75×10⁹/L，ANC≥1.0×10⁹/L。采用静脉注射（iv）和皮下注射（sc）两种方式进行。（图14）

| 试验结果：截止到2020年4月，共128例R/R MM患者纳入该临床试验。iv和sc两组总ORR率为63.8%，其中sc组ORR率为73%，中位起效时间为1个月。主要AEs为贫血（55%）、中性粒细胞减少（55%）、血小板减少（41%），1-2级CRS（53%）。（图15）

| 试验结论：Teclistamab具有较高的安全性，采用iv和sc方式治疗R/R MM均取得了持续和较深的缓解，其单药治疗(1500ug/kg皮下注射)R/R MM在后续试验中的结果值得期待）。

图14.Teclistamab给药方案及入组标准

图15.Teclistamab治疗效果

专家视角

Dara的临床使用把骨髓瘤带入了免疫治疗的时代。2020年ASH继续教育材料MM部分中有关免疫治疗的篇幅也达到了历史新高。BCMA作为一种比CD38表达更为特异的一种浆细胞表面分子，也是近几年来研究的热点。围绕这一分子的免疫治疗药物（方法）涵盖了单抗、BiTE、ADC、CAR-T等方方面面。本文所选取的4个研究证明不管是CD3/BCMA的BiTE、PBD-BCMA的ADC以及CAR-T治疗都在R/R MM中展示了令人鼓舞的疗效。尤其值得强调的是，本文所涉及的两个CAR-T产品或者有中国公司的参与或者是中国公司独立研发，体现了在这一领域中国的基础及转化研究走在世界前列。

参考资料：
1.Yu-Tzu Tai,Kenneth C Anderson.B cell maturation antigen(BCMA)-based immunotherapy for multiple myeloma.Expert Opin Biol Ther.2019 Nov;19(11):1143-1156.
2.Kinneer K,Flynn M,Thomas SB,et al.Preclinical assessment of an antibody-PBD conjugate that targets BCMA on multiple myeloma and myeloma progenitor cells.Leukemia.2018 Oct12;33:7663.June CH,O’Connor RS,Kawalekar OU,et al.CAR T cell immunotherapy for human cancer.Science.2018 Mar 23;359(6382):1361–13654.Zhao WH,Liu J,Wang BY,et al.A phase 1,open-label study of LCAR-B38M,a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen,in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.J Hematol Oncol.2018 Dec 20;11(1):1415.Matsui,W.;Wang,Q.;Barber,J.P.;Brennan,S.;Smith,B.D.;Borrello,I.;McNiece,I.;Lin,L.;Ambinder,R.F.;Peacock,C.;et al.Clonogenic multiple myeloma progenitors,stem cell properties,and drug resistance.Cancer Res.2008,68,190–197.

专家简介
王亚非教授
 博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

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本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia