Liso-cel大力出奇迹！邹德慧教授：R/R MCL治疗曙光初现｜ASH2020

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摘要

套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的侵袭性亚型，大多数MCL患者在一线免疫联合化疗的治疗后复发，对挽救性治疗的反应不佳。对于此类患者的治疗，一直是临床尚未满足的需求。在2020年第62届美国血液学年会（ASH）上，针对MCL发布了编号118的重磅研究摘要，让MCL的治疗初见曙光。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法是将患者的T淋巴细胞分离出来，采用基因工程技术给T细胞添加肿瘤细胞抗原识别单链抗体并激活，加工过的T细胞抗肿瘤活性明显增强，体外扩增后回输给患者。目前，该疗法多用于治疗血液系统肿瘤患者，去年的美国临床肿瘤学会年会上，就有CAR-T治疗套细胞淋巴瘤并获得高达78%客观缓解率（ORR）的报道。

淋巴瘤的CAR-T治疗中，CD19靶点应用广泛，Lisocabtagene Maraleucel（Liso-cel）即是一款自体靶向CD19 CAR-T细胞免疫疗法，在今年的ASH年会上，来自纪念Sloan-Kattering癌症中心的Maria Lia Palomba教授代表其所在团队，报道了TRANSCEND NHL 001Ⅰ期研究结果的数据，显示Liso-cel治疗MCL CRS和NEs≥3级的低发生率以及CRS/NEs的晚发性，同时具有良好的抗肿瘤活性。

图1 会议现场

本次摘要所报道的TRANSCEND NHL 001研究是一项Ⅰ期临床研究，旨在探索Liso-cel治疗复发／难治性MCL的安全性和初期疗效，并对Liso-cel的剂量进行探索。研究的主要终点为安全和客观缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解率（CR）、缓解时间、无进展生存率、总生存和药代动力学（PK）。

中国医学科学院血液病医院

邹德慧 教授

TRANSCEND NHL001 研究是全球第二个针对复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）靶向CD19的自体CAR-T治疗的临床试验。

2019年ASH上发布了来自美国MD Anderson 癌症中心的王鲁华（Mickael Wang）教授牵头的单臂、多中心、注册Ⅱ期ZUMA-2临床试验结果 ，全文发表于2020年的NEJM杂志上。入组患者为先前接受过2种或多种系统治疗（包括1种BTK抑制剂）的成人R/R MCL患者。单次输注Tecartus（自体、靶向CD19的CAR-T细胞）治疗的ORR高达93%，CR率67%；是目前多线R/R MCL、特别BTK抑制剂耐药患者最佳的治疗反应结果。基于ZUMA-2临床试验结果，凯特（Kite）公司的Tecartus于今年7月被FDA批准上市，也是目前唯一一个被批准治疗R/R MCL的CAR-T疗法，为此类患者带来了一种变革性的治疗方法。

此次报告的TRANSCENDNHL 001 Ⅰ期临床试验，应用Juno公司研发的结构和工艺改进后的CD19 CAR-T产品Liso-cel同样显示治疗R/R 的MCL患者，获得了较好的治疗反应（ORR 84%，CR 59%），特别是母细胞变异型（13例患者，ORR和CR率分别为77%和54%）和TP53突变的的患者（7例患者，ORR和CR率分别为100%和57%）；同时安全性良好，≥3级CRS和NE发生率低，结果令人鼓舞。

药明巨诺公司在Liso-cel工艺平台上自主研发的Relma-cel在大B细胞淋巴瘤的治疗上显示了良好的安全性和治疗反应，已获得中国药监部门突破性疗法认定及优先审评；Relma-cel治疗R/R MCL临床试验也将于近期在中国多中心开展，期待获得如Liso-cel TRANSCEND NHL 001同样的良好结果，早日为中国R/R MCL患者提供有效的治疗选择。

研究设计：DL1和DL2的剂量

TRANSCEND NHL 001研究纳入的患者为进行过1次以上治疗的复发／难治性MCL患者，进行淋巴细胞清除化疗后，进行Liso-cel注射，剂量为：DL1（50×10⁶CAR⁺T细胞）或DL2（100×10⁶CAR⁺T细胞），允许在白细胞分离和开始淋巴细胞清除化疗之间进行桥接治疗。

表1 患者的基线特征；图2 研究设计（向左滑动查看图片）

安全性：DL1更高

该研究共有32例患者接受了Liso-cel治疗，18例患者（56%）发生严重的治疗相关不良事件（TEAEs），27例患者（84%）的TEAEs的等级≥3级。TEAEs主要表现为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，其中，血小板减少在DL2（DL1为1/6［17%］，DL2为9/26［35%］）中更常见。11例患者（34%）在研究第29天出现细胞减少，16例患者（50%，DL1＝2/6［33%］，DL2＝14/26［54%］）出现细胞因子释放综合征（CRS），CRS的发生和消退的中位时间分别为第6天（2-10）和4天（2-9）。1例DL2患者发生4级TEAEs。9例患者出现神经系统事件（NEs），均为DL2患者，NE发病和消除的中位时间分别为第8天（2-25）和3天（1-51）。2例DL2患者发生5级，其中1例肿瘤负荷高的患者表现为肿瘤溶解综合征，另外1例患者为隐球菌性脑膜炎。研究者选择DL2进行剂量扩增研究。

表2 发生率≥20%TEAEs症状；表3 所有接受Liso-cel治疗的患者，其他特殊类型的TEAEs症状（向左滑动查看图片）

图3 患者CRS和NEs的发生情况

有效性：DL2更强

在接受了Liso-cel治疗的32例患者中，27例对Liso-cel治疗有反应[ORR达到84%,DL1＝4/6（67%），DL2＝23/26（88%）；其中19例患者达到CR，DL1＝2/6（33%），DL2＝17/26（65%）]。13例出现母细胞变异型的患者中，ORR和CR率分别为77%和54%。中位随访时间，DL1为10.9个月（1.2-24.8），DL2为3.1个月（0.4-23.0）。中位治疗持续反应时间尚未达到。初步PK分析显示，DL2组患者的中位最大扩增高于DL1组。

图4 总体最佳治疗反应率；图5 细胞动力学研究结果（向左滑动查看图片）

总结

MCL兼具侵袭性和惰性淋巴瘤的双重特点，患者预后差，治疗后复发率和病死率高。近年来，新药的出现使得MCL联合治疗从单一化疗药物向多元化发展。本次所发表的摘要为TRANSCEND NHL 001研究的Ⅰ期研究结果，显示Liso-cel治疗 CRS和NEs≥3级的低发生率以及CRS/NEs的晚发性，同时显示Liso-cel治疗与既往在复发／难治性LBCL治疗相似的抗肿瘤活性。在MCL的队列中，DL2的剂量确认正在进行之中。

专家简介邹德慧教授

主任医师   硕士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任助理
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年医学会血液学分会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会常委

中国多发性骨髓瘤研究联盟委员

《中华血液学杂志》审稿专家

研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的诊治和造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病

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本文首发：医学界血液频道

本文审核：邹德慧教授

本文作者：小医精诚 萝卜秃

责任编辑：Amelia