对话张曦教授：升级CAR-T疗法武器库，需要打破这些困局！

张曦教授分享CAR-T疗法的争议与未来。

嵌合体抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法是治疗癌症的革命性疗法之一。它通过基因工程改造患者自身的T细胞，让它们成为攻击癌症的细胞武器。近几年，以CAR-T细胞治疗为代表的免疫疗法在血液肿瘤领域展现出惊人的疗效，自CAR-T疗法在2017年首次获批以来，这一突破性疗法的临床前和临床期开发出现了爆发式增长。今年的美国血液学会（ASH）年会上，国内外多家CAR-T企业和相关机构披露了口头和海报摘要。

在高效的同时，CAR-T疗法依然存在着争议和一定的局限性。随着CAR-T疗法应用的不断扩展，正确认识这些争议和局限性对临床工作者至关重要。ASH年会期间，医学界血液频道有幸邀请到了陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）张曦教授为我们抽丝剥茧，分享CAR-T疗法热点背后的争议与CAR-T疗法未来的发展前景。

看ASH 2020，听张曦教授，讲观点争锋！

CAR-T疗法火热的背后，三大局限性亟需完善

在2020年ASH年会上，CAR-T疗法相关研究公布了多项令人瞩目的成果，无论是拓展适应证、提高疗效或便捷性，CAR-T都取得佳绩。当前，全球范围内已经有3个CAR-T产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于临床，但该领域仍然有许多问题亟待解决。

张曦教授：“毫无疑问，今年的ASH年会上，CAR-T疗法是一个亮点。但是在CAR-T疗法火热的背后，仍然有诸多问题需要我们完善。”

“第一，拓宽CAR-T疗法适应证。CAR-T疗法对于B细胞来源的淋巴肿瘤效果较好，比如急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）/非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤（MM）等，但对于其它类型的血液肿瘤效果不尽人意，如急性髓系白血病(AML)、T/NK淋巴瘤。因此，如何拓宽CAR-T疗法的适应证，让更多的血液肿瘤患者从中获益，是我们当前亟待解决的问题。

第二，进一步提高CAR-T疗法安全性。CAR-T疗法具有一些较为特殊的毒副反应，例如细胞因子释放综合征（CRS）、CAR-T细胞相关性脑病（CRES）、CAR-T相关的噬血细胞综合征等。这些毒副反应威胁着患者的生命，需要提高和规范处置方法。

第三，规范CAR-T在临床的适用性。在临床治疗中何时应用CAR-T？是三线还是二线？CAR-T如何和现在的治疗方式比如造血干细胞移植结合？双靶点和单靶点的CAR-T怎样选择？都是需要回答的临床实际问题。

第四，根据临床需求研发新型CAR-T。自体CAR-T细胞培养时间较长，在CAR-T细胞培养过程中，一些患者的病情可能出现进展或者患者的细胞无法进行培养，加快准备时间也是临床治疗的需求，比如FasT CAR-T；通用型CAR-T或许可以解决这一问题，但目前还面临如何突破MHC限制性等一些瓶颈。”张曦教授补充道。

双靶是否可以替代单靶？

今年ASH年会上双靶点CAR-T相关研究成为一大热点。例如，亘喜生物基于FasTCAR平台技术开发了首创的BCMA/CD19双靶向CAR-T细胞疗法GC012F，以治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，显示出快速、深入，且持久的响应特点。此外，携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法的cilta-cel(JNJ-68284528；LCAR-B38M)因其卓越的疗效，成为首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法。双靶CAR-T的未来真的一片光明吗？

张曦教授：“很多人认为双靶CAR-T疗法的疗效优于单靶，国内外很多临床研究也显示出这样的趋势，甚至在单靶CAR-T疗法应用后复发的病例，使用双靶CAR-T疗法，患者取得了较长的缓解时间。诚然，双靶CAR-T疗法是解决单靶复发或者‘脱靶’效应的一个方法，但究竟双靶CAR-T是否可以取代单靶CAR-T，我觉得还需进一步临床研究，特别是对照临床研究来加以证实。就目前的研究来看，双靶CAR-T疗法在首次应用时，缓解率并没有显著高于单靶CAR-T疗法。”

通用型CAR-T疗法：权宜之计还是真的未来？

自体CAR-T疗法需要医生从患者体内获取T细胞，在体外通过基因工程加工，然后将增殖后的细胞输回患者体内。这一繁琐的生产过程大约耗时3周，且价格昂贵。有些患者身体健康水平较差，无法提供足够的T细胞，导致他们不能从CAR-T疗法中获益。

从健康供体中获得细胞，制造同种异体CAR-T细胞，批量生产，降低生产成本和时间，以实现从一名健康供体中获得的细胞可以制成治疗100名癌症患者的CAR-T疗法。这种通用型CAR-T疗法似乎潜力无限。今年ASH年会上，也纳入了有关通用型CAR-T细胞产品用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的研究报道，但通用型CAR-T疗法面临着两大挑战，其一，输入患者的异体细胞可能对宿主进行攻击，导致危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）；其二，异体细胞可能迅速被宿主的免疫细胞识别并消灭，限制它们的抗肿瘤活性。

究竟通用型CAR-T疗法是权宜之计，还是真的未来？

张曦教授：“通用型CAR-T疗法的便利性是非常诱人的。在研发中，想要做到“通用”，一般有两个方法，第一，筛选免疫源性弱的抗体细胞，使其不被患者免疫功能排斥，但实际上免疫源性弱的T细胞数量是非常少的，很难达到要求。第二，通过基因编辑的方法，敲除一些位点，让输注进患者体内的T细胞不被免疫系统识别。当前，基因编辑的方法更为常见。但是通用型CAR-T取自健康人群，对于患者而言，它的使用是否安全，体内持续时间是否足够，是否能够较好地清除白血病细胞，还需要研究者进行探索。”

“我觉得，通用型CAR-T是一个方向。通常情况下，患者的免疫系统不允许来自健康供者的CAR-T细胞在体内长期存活，这大大限制了通用CAR-T细胞的疗效及临床应用前景。我们与昆明军区总医院王三斌教授团队合作和亘喜生物一起成功搭建了一个能够在临床前模型内成功植活，并能有效杀伤肿瘤细胞的通用CAR-T细胞平台。前期临床研究把通用型靶向CD7 CAR-T（GC027）应用于5例难治复发的T-ALL患者身上，证实了它可以在体内存活，并取得了良好的临床效果。靶向CD7的通用型CAR-T细胞治疗复发难治性T细胞急性淋巴细胞白血病的缓解率达到了100%，MRD阴性的完全缓解率也达到了80%。今后，靶向CD7的通用型CAR-T疗法在急性淋巴细胞白血病治疗中有着广阔的应用前景。”张曦教授说道。

CAR-T疗法会是恶性血液肿瘤的“终结者”吗？

2012年，艾米丽·怀特海德（Emily Whitehead）因白血病多次复发无药可治。在生命垂危之际，她接受了CAR-T细胞治疗，成为全球首例接受CAR-T疗法的儿童患者。2017年，艾米丽的白血病没有复发，她成功度过了5年康复期，实现了治愈。

如今，8年过去了，15岁的艾米丽再次出现在公众面前，她的健康状况非常好，连续8年实现了无癌生存。从艾米丽身上，很多人看到了CAR-T疗法卓越的疗效和广阔的前景，甚至有人认为CAR-T疗法可以“终结”恶性血液肿瘤。

张曦教授：“现在说CAR-T疗法可以“终结”恶性血液肿瘤还为时尚早。已经有乐观的同行在预测未来的血液肿瘤治疗，我们可能不需要化疗药和靶向药了，只用CAR-T疗法就能‘搞定’。但是，每一种治疗方法都有它的优势，也有劣势，我觉得就目前而言，CAR-T疗法与常规的方法之间不是替代关系，而是合作关系。当前，单独CAR-T治疗尚不能达到非常满意的临床疗效，复发和安全性仍然需要进一步完善，联合疗法和桥接其他治疗方案是更为合理的选择。”

“当前，CAR-T疗法正在如火如荼的进行，中国和美国在研发和临床研究数目上不相上下，但整体水平和规范性还需进一步提高。CAR-T疗法不同于抗PD-1/L1疗法，它是一种个体化的疗法，其技术要求较高，质量控制严格。希望各研发企业在“百家争鸣”的同时，探索出适合患者的、高效低毒的CAR-T疗法。”张曦教授强调说。

专家简介

张曦教授

• 主任医师、教授、博士（后）导师

• 长江学者特聘教授

• 陆军军医大学新桥医院全军血液病中心、全军血液病中心、重庆市血液内科医疗质量控制中心主任

• 中华医学会血液学分会常务委员

• 中国医师协会血液科医师分会常务委员

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员

• 重庆市医学会血液病专委会主任委员

• 重庆市首席医学专家

• 首批重庆市医学领军人才

• 重庆市科技创新领军人才

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