雷公藤抗肿瘤疗效添新证！IDH突变白血病能否从中获益？

Original 遣之医学界血液频道 2021-12-24

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若提起大名鼎鼎的红豆杉，相信人人都不陌生。它又名紫衫，从其树皮中提取的紫杉醇是著名的抗癌活性成分。而相对“透明”、不为人知的雷公藤，实际上也是祖国医学中的瑰宝之一！

雷公藤（Tripterygium wilfordii）分布于我国湖南等南方地区，生于阴凉山坡处，秋夏采收[1]，能显著抑制免疫功能，其相关制剂常用于治疗类风湿性关节炎、肾炎肾病、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜等疾病[2]。

近年来更是发现雷公藤的主要活性成分——雷公藤甲素，可影响MAPK、WNT等多条经典分子通路，通过抑制增殖、诱导癌症干细胞凋亡、化疗增敏等发挥抗肿瘤功效[3-4]，包括急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病等重要血液病。

近日，一篇发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上的论文指出，雷公藤甲素（Triptolide），能够通过抑制Nrf2相关的谷胱甘肽合成通路，让IDH（异柠檬酸脱氢酶）1突变的癌细胞死于氧化应激[5]。该论文的通讯作者为中科院大连化学物理研究所的许国旺研究员和美国国家癌症研究所的杨春章研究员。

IDH是三羧酸循环（TCA cycle）的主要限速酶之一，影响着人体的整个生命代谢。先前的研究对96例急性白血病患者进行基因检测，9例患者存在IDH1/2突变，突变率为9.3%，7例发生于急性髓系白血病患者中，这也同时应证了急性髓细胞白血病的发病与IDH突变的紧密联系[6]。另一方面，在108例骨髓增生异常综合征（MDS）中共测出IDH 1/2突变11例，突变率高达10.19%[7]。针对IDH突变设计或寻找靶向药物，可以为这一部分血液病患者带来生的希望。

该研究发现，IDH突变的癌细胞具有很高的氧化应激水平，但却能免于凋亡，其中的原因在于其核因子相关因子2（Nrf2）转录活性大大提高，使经典抗氧化物谷胱甘肽的含量明显提升。

左图显示IDH突变细胞脂质氧化程度明显增高；右图显示IDH突变细胞Nrf2转录活性增强

进一步的研究表明，Nrf2下游抗氧化相关基因表达增高，值得注意的是，SLC7A11水平升高了整整7倍，而抑制SLC7A11的表达能显著增加细胞凋亡。

左图显示Nrf2下游相关基因表达增高，右图显示SLC7A11对癌细胞的保护作用。

令人惊喜的是，筛选雷公藤甲素的靶基因分析，发现SLC7A11赫然在列，并只需极低浓度（纳摩尔级别）就可达到显著抑制效果——而这个浓度对正常细胞几乎无害!

上图示雷公藤甲素抑制相关基因表达；下图示雷公藤甲素几乎不影响正常细胞GSC827

研究亮点

较高的氧化应激水平本是IDH突变肿瘤细胞抵御外部侵害的有效武器，该研究详细分析了IDH突变对肿瘤细胞的抗氧化保护作用，并利用雷公藤甲素成功打掉了Nrf2这把“保护伞”，令癌细胞布局的ROS化为己用，将“以子之矛，攻子之盾”的智慧发挥得淋漓尽致。

总结IDH1/2突变是血液肿瘤的老大难问题，目前虽然已有数款IDH抑制剂上市，但如何选择更有有效的靶向药物，同时减轻药物所带来的副作用，这是目前临床工作中仍未被满足的临床需求。雷公藤原本便是国际上饱受争议的药物，本次研究再次将其推向抗肿瘤的风口浪尖。本项基础研究虽证其具有一定疗效，但作为靶向抗肿瘤药用，它又将表现如何？对此，您如何看？

参考资料：
[1].雷公藤.植物志.2013-12-22[2].黄宝祥;朱培林;聂韡;符树根;雷公藤的栽培与应用[J];江西林业科技;2012-10-31;27[3].王汇锋,陈洁,黎乐群.雷公藤甲素抗肿瘤作用机制的研究进展[J].医学与哲学(B),2018,39(11):68-71.[4].张诺.雷公藤甲素的抗肿瘤作用[J].科教文汇(上旬刊),2017(10):70-71+75.[5].Yu D, Liu Y, Zhou Y, Ruiz-Rodado V, Larion M, Xu G, Yang C. Triptolide suppresses IDH1-mutated malignancy via Nrf2-driven glutathione metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 May 5;117(18):9964-9972.[6].何深.血液肿瘤患者IDH1/IDH2基因突变发生率及其血液病分布特点研究[J].实用癌症杂志,2017,32(06):888-890.[7].佟红艳,胡超,余梦霞,马秋玲,陈菲菲,叶丽,韦菊英,许改香,毛莉萍,李颖,金洁.骨髓增生异常综合征患者IDH1和IDH2基因突变的临床意义[J].中华医学杂志,2013(40):3180-3184.