哪些CML患者能达到持续性无治疗缓解？这项因素很关键……|血液周刊

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要点一览

1.Blood：慢性粒细胞白血病患者治疗中，早期BCR-ABL1值减半时间与其持续性无治疗缓解相关。

2.Blood：同时存在del（17p）和TP53突变的“双打击”多发性骨髓患者预后极差。

3.The Lancet Haematology：10年随访数据显示，一线ASCT巩固治疗并不能改善年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者的预后。

4.The Lancet Haematology：Ropeginterferon alfa-2b联合静脉放血疗法是治疗低危真性红细胞增多症患者安全有效的方法。

5.Leukemia：PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂或KIR抑制剂联合治疗对比PD-1抑制剂单药治疗，并不能改善R/R淋巴瘤患者的疗效。

6.Leukemia：伊布替尼或可改善一线治疗后早期进展的年轻套细胞淋巴瘤患者预后。

7.新药：靶向CD19的抗体偶联药物（ADC）疗法获批国内临床试验许可。

>>>> 1.Blood：慢性粒细胞白血病患者治疗中，早期BCR-ABL1值减半时间与其持续性无治疗缓解相关。

研究者评估了达到无治疗缓解（TFR）的慢性粒细胞白血病（CML）慢性期患者，以明确获得持续性TFR的相关因素，该结果近日发表在Blood杂志。

持续性TFR的定义为使用TKI治疗12个月后患者仍维持主要分子应答。该研究纳入了尝试115例尝试TFR的CML患者，并进行了≥12个月的随访，患者持续性TFR的概率为55％。研究者发现，患者开始TKI治疗后，BCR-ABL1值减半所需的时间是其达到持续性TFR的独立预测因子，其中减半时间＜9.35天的患者占80％，而减半时间＞21.85天的患者仅占为4％（P＜0.001）。在尝试进行TFR之前，患者的e14a2 BCR-ABL1转录本类型和TKI暴露持续时间是其达到持续性TFR的独立预测因子。

该研究表明，CML慢性期患者BCR-ABL1下降的早期动力学反应，显著影响患者长期预后。

本周专家视角：

随着TKI的出现，CML慢性期患者的治疗目标逐渐发生变化。达到TKI是大多CML患者长期控制的治疗目标。通过RT-qPCR检测BCR-ABL1表达水平是评估CML治疗反应的主要方法。

既往已有多项研究证实，在特定时间达到相应的分子生物学缓解可有效预测患者的预后和治疗失败风险。随着TFR的提出，持续性TFR已迅速成为CML患者治疗的最终目标。但影响患者持续性TFR的相关因素尚不明确。

近日Blood杂志一项研究结果显示，患者开始TKI治疗后BCR-ABL1值减半所需的时间与持续TFR显著相关。因此，在日常临床实践中应结合患者BCR-ABL1下降的早期动力学反应，综合选择能尝试TFR的患者。

>>>> 2.Blood：同时存在del（17p）和TP53突变的“双重打击”多发性骨髓患者预后极差。

该项大样本研究旨在进一步明确同时存在del（17p）和TP53突变，对多发性骨髓瘤（MM）患者预后的影响，这一结果近日发表在Blood杂志。

该研究共纳入了121例MM患者，这些患者存在del（17p）且在浆细胞中比例＞55%。所有患者均接受了类似的强化方案治疗。研究者们使用深度的二代测序（NGS）分析了这些患者的TP53突变情况，并将结果进一步与无del（17p）的2505例患者人群进行对比。

研究结果显示，同时存在del（17p）和TP53突变（即所谓的“双打击”）的患者预后最差，中位总生存期（OS）为36个月。但与对照人群相比，单独携带del（17p）突变的MM患者同样预后较差（中位OS分别为52.8个月和152.2个月）。

该研究进一步证实了“双打击”MM患者预后极差，值得注意的是仅具有del（17p）突变同样是MM患者极高危风险特征。

本周专家视角：

在过去的十年中，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等新药迅速上市，MM患者的疗效及预后得到了极大地改善。但总体而言，高危MM患者的疗效及预后并未得到有效改善。

既往多项研究已证实，MM患者中最重要的高危因素是del（17p）突变。近期小样本研究表明，同时存在del（17p）和TP53突变的“双打击”，才是MM患者预后不良的高风险因素。

近日Blood杂志报道了一项大样本研究，证实了“双打击”MM患者预后极差，但同时佐证了单一del（17p）仍是MM患者的极高危风险特征。该研究结果有助于我们在未来的临床研究中更精准地识别极高危MM患者，有针对性地开发能提高该类患者疗效的治疗方案。

>>>> 3.The Lancet Haematology：10年随访数据显示，一线ASCT巩固治疗并不能改善年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者的预后。

近日，The Lancet Haematology杂志报道了R-MegaCHOEP试验的10年随访数据。

该研究在2003年3月3日至2009年4月7日之间，将275例年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者患者随机分配到单纯免疫化疗组（N=136）或免疫化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）组（N=139）。中位随访9.3年的数据显示，ASCT组和单纯免疫化疗组患者的10年无事件生存（EFS）率分别为51％和57％（P=0.23）。两组患者的10年无进展生存（PFS）率分别为59％和60％（P=0.64），10年OS率分别为66％和72％（P=0.64）。

随访近10年数据表明，对于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者，一线ASCT巩固治疗并不能改善患者的预后。

本周专家视角：

随着利妥昔单抗的上市，侵袭性B细胞淋巴瘤患者的治疗进入了免疫化疗时代，而在高危患者中，一线ASCT的地位至今仍存在争议。

针对≤60岁的高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者，使用利妥昔单抗联合中大剂量化疗后一线予以ASCT或常规利妥昔单抗联合中大剂量化疗进行疗效评估的首个III期随机对照临床研究为R-MegaCHOEP试验。，但一直未发布其延长随访时间的数据报道。

近日研究者报道了R-MegaCHOEP试验的近10年的随访数据，结果表明一线ASCT巩固治疗并不能改善年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者的预后。该研究提示在这类患者中，我们仍需积极探索更加有效的治疗策略，进一步改善其整体预后。

>>>> 4.The Lancet Haematology：Ropeginterferon alfa-2b联合静脉放血疗法是治疗低危真性红细胞增多症安全有效的方法。

有研究者比较了单纯静脉放血疗法与静脉放血疗法联合Ropeginterferon alfa-2b治疗低危真性红细胞增多症（PV）的疗效与安全性。其结果近日发表在The Lancet Haematology杂志。

该研究在2017年2月2日至2020年3月13日之间，将符合条件的127例低危PV患者随机分配接受单纯静脉放血治疗即标准组（n=63）或静脉放血联合Ropeginterferon alfa-2b治疗即试验组（n=64）。中位随访时间为12.1个月，中期分析结果显示，试验组与标准组相比具有更高的应答率，分别为84%和60%（P=0.0075）。两组患者之间≥3级不良事件（AE）的发生率无统计学差异。

该研究表明，Ropeginterferon alfa-2b联合静脉放血疗法是低危PV患者安全且有效的治疗手段。

本周专家视角：

年龄和血栓形成病史是PV患者危险分层依据，PV相关疾病症状，包括微血管障碍、皮肤瘙痒、偏头痛和疲劳状态可显著影响患者生活质量。

PV的治疗目标是减少相关并发症并改善生存。对于低危PV患者，当前推荐的治疗手段是单纯放血疗法，使红细胞比容水平维持在理想水平。但目前尚无研究证实，单纯静脉放血疗法足以使低危PV患者的血细胞比容稳定地维持在目标水平上。

近日，一项研究结果显示，Ropeginterferon alfa-2b联合静脉放血较单纯放血疗法相比疗效更好，且安全性良好。该研究的结果或可改变目前低危PV患者的治疗实践。

>>>> 5.Leukemia：PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂或KIR抑制剂联合治疗对比PD-1抑制剂单药治疗，并不能改善R/R淋巴瘤患者的疗效。

研究者探索了PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂或KIR抑制剂联合治疗在复发/难治性（R/R）淋巴瘤患者中的安全性和有效性，结果于近日发表在Leukemia杂志。

研究结果显示，65例患者接受了纳武利尤单抗（Nivolumab）联合Ipilimumab（Nivo/Ipi）治疗，29％的患者发生了3-4级与治疗相关的AE。72例患者接受了纳武利尤单抗联合或Lirilumab（Nivo/Liri）治疗，15％的患者发生了与治疗相关的AE。在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）中，Nivo/Ipi的总有效率（ORR）为74％，Nivo/Liri的ORR为76％；在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和T细胞NHL（T-NHL）中，ORR的范围为9-22％。尽管两种组合均对cHL有效，但Nivo/Ipi的毒性高于单独使用Nivolumab的毒性。

该研究表明，PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂或KIR抑制剂联合治疗较PD-1抑制剂单药相比，并不能改善R/R淋巴瘤患者的疗效。

本周专家视角：

免疫治疗的应用显著提高了R/R淋巴瘤尤其是R/R cHL患者的疗效。同时，在血液系统肿瘤中，R/R cHL也是第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PD-1抑制剂适应证。近年来，研究者不断探索针对不同位点的免疫靶向治疗联合，以期能进一步提高R/R淋巴瘤疗效，但目前尚无明确结论。

近日Leukemia杂志报道了一项研究结果显示，PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂或KIR抑制剂联合治疗较PD-1抑制剂单药相比，并不能改善R/R淋巴瘤患者的疗效。该研究结果提示未来我们需要更多地从发病机制的角度，进一步探索适合R/R淋巴瘤患者更有效的治疗手段。

>>>> 6.Leukemia：伊布替尼或可改善一线治疗后早期进展的年轻套细胞淋巴瘤患者的预后。

近日，研究者评估了一线使用含大剂量阿糖胞苷的标准治疗方案后首次复发或难治性（R/R）的套细胞淋巴瘤（MCL）患者预后，该结果发表在Leukemia杂志。

该研究共纳入261例符合条件的R/R MCL患者，使用的二线治疗方案包括利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR，占21％）、BR和阿糖胞苷（R-BAC，占29％）、伊布替尼（占19％）和其他方案（占31％）。在调整患者年龄和早期/晚期疾病进展（POD）等因素影响后发现，接受R-BAC治疗的患者完全缓解（CR）率为63％，明显高于对照组。总体而言，使用伊布替尼和R-BAC治疗与使用BR或其他治疗方案的患者相比，中位PFS-2得到显著改善，分别为24个月和25个月。在早期POD患者（N=127）中，伊布替尼的死亡风险显著低于其他治疗组。在POD晚期的患者（N=134）中，伊布替尼和基于苯达莫司汀的治疗之间未观察到显著差异。

该研究表明，针对使用标准治疗方案后首次复发的MCL患者，伊布替尼或可有效改善早期POD的预后。

本周专家视角：对于年轻初诊MCL患者，目前国内外指南推荐使用含大剂量阿糖胞苷的诱导化疗，后续予以ASCT巩固治疗。一线使用上述标准治疗后R/R MCL患者，尤其是早期POD患者，预后较差、缺乏有效的治疗手段。
近日，研究者报道了MANTLE-FIRST试验结果显示，针对使用标准治疗方案首次复发的MCL患者，伊布替尼或可有效改善早期POD患者预后。该研究结果为这一类预后极差的R/R MCL年轻患者提供了有希望的治疗方案。

>>>> 7.新药：靶向CD19的ADC获批国内临床试验许可。

根据中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站信息，靶向CD19的ADC疗法、注射用Loncastuximab Tesirine（以下简称Lonca，曾用名ADCT-402）获得一项临床试验许可，适应证为特定DLBCL或MCL。Lonca日前在美国的上市申请已被FDA授予优先审评资格，如果最终获批，它将有望成为首款靶向CD19的ADC疗法。

本周专家视角：近几年，ADC已然成为了肿瘤精准治疗领域的热门研究之一，这类药物通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。
日前，靶向CD19的ADC疗法目前获得针对特定DLBCL或MCL患者临床试验许可，期待早日为这一类患者增添有效治疗手段！

专家简介
王亚非教授
 博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

参考资料：
[1].Naranie Shanmuganathan,Ilaria S Pagani,David M Ross,et al.Early BCR-ABL1 kinetics are predictive of subsequent achievement of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia.Blood.2021 Mar 4;137(9):1196-1207.[2].Jill Corre,Aurore Perrot,Denis Caillot,et al.del(17p)without TP53 mutation confers a poor prognosis in intensively treated newly diagnosed patients with multiple myeloma.Blood.2021 Mar 4;137(9):1192-1195.[3].Fabian Frontzek,Marita Ziepert,Maike Nickelsen,et al.Rituximab plus high-dose chemotherapy(MegaCHOEP)or conventional chemotherapy(CHOEP-14)in young,high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma:10-year follow-up of a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet Haematol.Published:March 02,2021.[4].Tiziano Barbui,Alessandro Maria Vannucchi,Valerio De Stefano，et al.Ropeginterferon alfa-2b versus phlebotomy in low-risk patients with polycythaemia vera(Low-PV study):a multicentre,randomised phase 2 trial.Lancet Haematol.2021 Mar;8(3):e175-e184.[5].Philippe Armand,Alexander Lesokhin,Ivan Borrello,et al.A phase 1b study of dual PD-1 and CTLA-4 or KIR blockade in patients with relapsed/refractory lymphoid malignancies.Leukemia.2021 Mar;35(3):777-786.[6].Carlo Visco,Alice Di Rocco,Andrea Evangelista,et al.Outcomes in first relapsed-refractory younger patients with mantle cell lymphoma:results from the MANTLE-FIRST study.Leukemia.2021 Mar;35(3):787-795.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：医学界血液频道

本文审核：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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