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#中华医学会第一届全国淋巴细胞疾病学术大会
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了解表观遗传学治疗药物在造血干细胞移植中的重要进展！
近日，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会在四川成都召开。淋巴细胞疾病是目前国内外血液学界发展最蓬勃的领域之一，为了促进国内及国际间同行的交流，本次会议特别邀请国内外知名专家做精彩演讲，主题涵盖淋巴细胞疾病的病理、影像、靶向治疗、细胞治疗、移植、感染、罕见病、临床研究等。在本次会议中，来自陆军军医大学新桥医院血液病医学中心的张曦教授，针对造血干细胞移植中表观遗传学调控的作用做了精彩的讲解。表观遗传调控应用于造血干细胞移植（HSCT）基本原理主要是表观遗传学改变可以导致肿瘤抑癌基因及诱导细胞凋亡、分化基因的转录抑制，并且表观遗传学修饰是可以被逆转的，去甲基化药物（HMA）及组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）等药物可以有效逆转染色质甲基化及乙酰化等表观遗传修饰从而发挥抗肿瘤作用，更重要的是阿扎胞苷（Azacytidine）和地西他滨（Decitabine）等表观遗传治疗药物还具有调节免疫功能的作用，因此表观遗传调控在HSCT中具有重要的作用。在本次汇报中，张曦教授针对造血干细胞移植前、造血干细胞移植过程中及造血干细胞移植后表观遗传治疗所发挥的作用做了详细的阐述。表观遗传治疗在造血干细胞移植前的应用
最新2021版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐表观遗传药物用于造血干细胞移植前的桥接治疗，而且近年来也有多项临床试验证明了表观遗传药物用于造血干细胞移植前的桥接治疗的有效性。法国的一项多中心回顾性分析研究显示骨髓异常增生综合症（MDS）患者移植前接受阿扎胞苷治疗可以明显降低移植时患者病情恶化的比例、延长患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。还有2017年一项II期多中心前瞻性的临床研究也证实阿扎胞苷是移植前的有效的表观遗传治疗药物，其可以改善患者的生存预后。在国内的研究中，地西他滨这个药物研究及应用的比较早，2015年苏大附一医院的一项研究结果显示，地西他滨组（地西他滨桥接+异基因移植；地西他滨&化疗桥接+异基因移植）相比对照组（支持治疗+异基因移植；化疗桥接+异基因移植）可明显延长患者的OS，两组的2年OS率分别为80.2%和61.5%。
2021年最新的一项临床研究纳入了102例复发或难治急性髓细胞性白血病（R/R-AML）患者，研究结果显示造血干细胞移植前包含地西他滨的再诱导化疗方案可以明显改善R/R-AML患者的预后。至今，国际上也有多个研究不断的证实了去甲基化药物HMA的桥接治疗可以降低肿瘤负荷，延长造血干细胞移植患者的生存且安全有效。表观遗传调控在造血干细胞移植过程中的应用
近年来一系列的研究证明了地西他滨可以作为造血干细胞移植的预处理方案，其不仅可以改善患者的预后还可以降低不良反应的发生。有研究表明含地西他滨（×10 d）的预处理方案可以有效延长异基因移植患者的生存；同时，地西他滨5天的预处理方案的疗效也得到越来越多研究的证实。2019年北京协和医院血液科以及陆军军医大学新桥医院血液病医学中心开展的研究均显示含地西他滨（×5 d）的预处理方案也能够明显提高造血干细胞移植患者OS和RFS。相比地西他滨10天的预处理方案，5天的预处理方案更容易实施并且疗效可观，地西他滨的剂量可以根据实际情况进行适量的调整。还有研究显示对于携带不良基因突变（如TP53、EZH2及RUNX1等）患者的更能够从地西他滨预处理方案中获益。除了地西他滨外，也有研究者探索了Chidamide（西达本胺）作为预处理方案的疗效，目前正在临床试验中，期待进一步的阳性结果。
图2：地西他滨（×5 d）的预处理方案可改善异基因移植患者生存表观遗传治疗在造血干细胞移植后的应用
表观遗传药物在造血干细胞移植后的应用尤为重要，更值得我们思考和关注。首先，以HMA为代表的药物可以用于移植后患者的维持治疗。HMA药物作为理想的维持治疗药物主要有以下原因：（1）具有抗AML活性；
（2）符合药物经济学原则；（3）无骨髓毒性或骨髓毒性可耐受；（4）患者移植后可早期用药；（5）对供体细胞具有积极的影响（6）增加恶性肿瘤细胞的免疫原性。一项基础的研究表明，在小鼠模型中，阿扎胞苷更够减轻移植物抗宿主病（GVHD），杀伤肿瘤细胞，延长生存。更多的临床试验证明了低剂量阿扎胞苷维持治疗可以延长患者的OS且不良反应可耐受，而且其在移植后免疫重建中发挥重要作用。也有研究显示地西他滨在接受造血干细胞移植的AML和MDS患者的维持治疗中同样具有较好的疗效。还有研究表明造血干细胞移植后的儿童加用西达本胺可以降低并发症，减少复发。除了单用表观遗传治疗药物外，表观遗传治疗药物与其他药物联合用于移植后的维持治疗也在探索中，有研究表明阿扎胞苷联合抗体偶联药物（GO）可以进一步提高高危AML患者的生存。RELAZA2 II期临床研究的结果表明造血干细胞移植后阿扎胞苷单药抢先治疗可以推迟AML/MDS患者HSCT后的血液学复发，改善患者的生存。而且，也有研究证实，阿扎胞苷单药在移植后患者的挽救治疗中同样发挥重要的作用，可以延长患者的OS和PFS。在联合应用中，VIOLA临床研究结果表明来那度胺联合阿扎胞苷在复发性AML/MDS造血干细胞移植后患者的挽救治疗中显示出临床活性，这提示对于HSCT后复发的AML或MDS患者而言，来那度胺与阿扎胞苷的联合方案是一种新的、有效的挽救治疗方案。而且，结合近年来国际上多个临床研究表明，HMA可以作为移植后挽救治疗的有效手段。目前也有越来越多挽救治疗的联合治疗方案进入临床探索阶段，如阿扎胞苷与免疫检查点抑制剂的联合等，但其临床疗效需要进一步的验证。张曦教授团队进行的一项研究显示粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预激小剂量地西他滨可以预防AML患者移植后复发，G-CSF与Decitabine协同治疗可以增加移植物抗白血病（GVL），减轻GVHD，为患者带来临床获益。
最后，张曦教授总结道：HMA药物能够改善异基因造血干细胞移植患者的生存，患者移植后应用可以减少复发，减轻GVHD，而且它也是移植后早期复发患者的有效治疗药物，HMA与不同作用机制的药物联合是未来应用的新趋势。